婴儿胆汁淤积性肝病的肝功能评估及价值

陈 源，马雪玲，马素苓，耿江辉，张少丹

(河北医科大学第二医院儿科，河北 石家庄 050000)

·论 著·

婴儿胆汁淤积性肝病的肝功能评估及价值

陈 源，马雪玲，马素苓，耿江辉，张少丹

(河北医科大学第二医院儿科，河北 石家庄 050000)

目的分析婴儿胆汁淤积性肝病(infantile cholestatic hepatopathy,ICH)患儿肝功能指标的改变，探讨肝功能指标对ICH的诊断和预后评估的意义。方法选择在河北医科大学第二医院儿科住院治疗的86例ICH患儿的临床资料，回顾性分析患儿的病因学及治疗前后的肝功能指标，讨论肝功能指标对ICH诊断和预后的影响。结果巨细胞病毒感染性肝炎和胆道闭锁是ICH的最主要病因，巨细胞病毒感染性肝炎和胆道闭锁患儿血清γ谷胺酰转移酶(γ-glutamyl transferase，γ-GGT)、总胆汁酸(total bilea cids，TBA)水平在治疗前差异即有统计学意义(P<0.05)。对于胆道闭锁患儿，血清总胆红素对TBA影响最大。结论婴儿期ICH的肝功能各项指标，尤其是血清GGT、TBA水平，对ICH的诊断及预后评估有重要意义。

胆汁淤积，肝内;婴儿;巨细胞病毒

婴儿胆汁淤积性肝病(infantile cholestatic hepatopathy,ICH)是婴儿期肝胆系统较为常见的一组病症,在病因、发病机制及临床特征等方面均与成人胆汁淤积性肝病有着明显区别。婴儿期ICH病因复杂，主要包括肝炎综合征、胆道闭锁及少数遗传代谢缺陷病，肝炎综合征则最常见为巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染。本研究回顾性分析婴儿期ICH患儿的血清肝功能指标，探讨其对ICH诊断及预后评估的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年2月—2012年4月于河北医科大学第二医院儿内科及儿外科住院诊断为ICH的患儿86例，男性53例，女性33例，年龄26 d～1岁，中位年龄46 d。所有患儿均经临床表现、血清肝功能、病毒学检测、肝脏B超、肝胆动态显影、遗传代谢筛查等检查确诊。诊断标准如下：ICH的诊断标准[1]；CMV感染符合中华医学会儿科学会感染消化学组诊断标准[2]；胆道闭锁诊断符合2013年9月中华医学会小儿外科分会新生儿外科学组及小儿肝胆外科学组共同发表的关于《中国大陆地区胆道闭锁诊断及治疗(专家共识)》[3]。

1.2 观察及检测指标 所有初治患儿均于治疗前空腹6～8 h后采集静脉血2 mL，应用GEM-9000全自动生化分析仪测定血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)，总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、胆碱酯酶(cholinesterase，CHE)、总胆汁酸(totalbileacids，TBA)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyl transferase，γ-GGT)等，同时检测TORCH系列和巨细胞病毒脱氧核糖核酸(cytomegalovirus DNA，CMV-DNA)，并于治疗后14 d复查血清肝功能及CMV-DNA。常规行肝脏同位素扫描和影像学检查，发现胆道闭锁、胆总管囊肿或其他外科情况转小儿外科处理；2周肝功能恢复不理想行串联质谱检查或基因筛查。

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件处理数据。计量资料治疗前后比较采用配对t检验；两独立样本比较采用t检验；回归分析运用多元线性回归方程。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病因分析 发病年龄为新生儿期4例(4.7%)，1～3个月59例(68.6%)，>3～6个月10例(11.6%)，>6个月～1岁13例(15.1%)。CMV感染性肝炎35例(40.7%)，胆道闭锁28例(32.6%)，先天性胆总管囊肿6例(6.9%)，先天性肝内胆管发育不良2例(2.3%)，代谢性疾病4例(其中Citrin缺陷病2例，家族性进行性肝细胞内胆汁淤积1例，极长链酰基辅酶脱氢酶缺乏症1例)(4.7%)，病因未明者11例(12.8%)。

2.2 ICH患儿治疗前后肝功能各项指标比较 治疗后ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、TBA较治疗前明显降低，TP和ALB较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；γ-GGT和CHE与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 ICH患儿治疗前后肝功能比较

检测时间ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)DBIL(μmol/L)IBIL(μmol/L)γ-GGT(U/L)治疗前159.56±13.78204.36±18.01147.88±12.1773.97±6.8271.93±8.12253.13±37.73治疗后113.57±13.65134.10±14.3484.68±9.0446.14±5.2447.83±10.19255.74±34.07t22.18128.31038.66430.04317.1620.475P0.0030.0150.0030.0020.0010.802检测时间ALP(U/L)TBA(μmol/L)TP(g/L)ALB(g/L)CHE(μmol/L)治疗前535.11±40.0964.45±5.7257.28±0.9738.83±0.772432.77±320.25治疗后388.84±24.4348.89±5.5660.51±0.9141.62±0.552757.20±354.06t28.90318.11622.52127.6102.773P0.0040.0160.0050.0070.098

2.3 CMV感染组与胆道闭锁组血清ALT、γ-GGT和TBA比较 2组血清ALT水平差异无统计学意义(P>0.05)；胆道闭锁组血清TBA、γ-GGT水平较CMV感染组高，差异统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.4 多元线性回归分析 分析血清肝功能指标对胆道闭锁患儿TBA的影响，结果显示TBIL对TBA影响最大，然后依次为DBIL、ALB、IBIL。利用多元线性回归方程：Y=0.302X3+0.184X4+0.024X5+0.115X9+0.014，决定系数为0.926，F=7.835,P=0.005，所拟合的多元线性回归方程具有统计学意义。见表3。

表2 巨细胞病毒感染性肝炎组与胆道闭锁组血清ALT、γ-GGT、TBA初治水平比较

组别例数ALT(U/L)TBA(μmol/L)γ-GGT(U/L)CMV感染组35150.80±20.4940.22±5.49156.23±10.12胆道闭锁组 28139.82±27.5398.16±7.57308.16±27.57t1.81535.19330.207P0.1720.0100.001

表3 胆道闭锁患儿血清TBA的多元线性回归分析

3 讨 论

ICH是婴儿期最常见的肝胆系统疾病，包括病毒感染、代谢因素、感染中毒性和特发性肝内胆管病变等，最常见肝炎综合征和胆道闭锁,而CMV感染性肝炎又是肝炎综合征的最主要病因。根据病变部位的不同，可分为肝内和肝外病变，以及同时累及肝内和肝外的病变[4-6]。肝内病变包括由各种原因引起的肝内胆管数目减少或缺如，肝外病变常见于胆道闭锁[5,7]。

本研究回顾性分析86例ICH，CMV感染性肝炎35例(40.7%)和胆道闭锁28例(32.6%)，作为ICH的最主要病因，与文献报道一致[7]。另外，发现先天性胆总管囊肿6例(6.9%)和先天性肝内胆管发育不良2例(2.3%)，说明外科相关疾病也是ICH的常见病因，应早期通过肝功能转归、影像学及其他辅助检查明确诊断，争取早期干预；其他代谢性肝病4例，均为初诊CMV感染性肝炎，规范治疗2周后复查肝功能恢复不理想，行串联质谱及基因检查确诊，2例为Citrin缺陷病，1例为进行性家族性肝内胆汁淤积，1例极长链酰基辅酶脱氢酶缺乏症[8]，提示在常见病因之外，在一定治疗期间内应高度警惕部分转归不良的患儿，可能同时存在代谢性肝病。即使如此，仍有部分表现为特发性胆汁淤积性肝病，11例(12.8%)无法明确病因，更积极寻找病因是非常重要的。

CMV是人类疱疹病毒属的双链线状DNA病毒，主要通过母婴方式传播，具体分为妊娠期胎盘传播、分娩时产道感染及哺乳期母乳传播等方式。文献报道0%～15%的先天性CMV感染患儿可出现临床症状，除肝损伤外，还包括胎儿宫内发育迟缓、脉络膜视网膜炎、听力损伤、心肌损害、膀胱炎、坏死性小肠炎、胃肠溃疡等[9]，以及血液系统损害，中枢神经系统损害小头畸形、智力发育迟缓，癫痫发作等。CMV在肝细胞内繁殖，导致肝细胞广泛坏死，也可侵犯肝内胆管上皮细胞引起胆管炎性反应及胆汁淤积，最终可能导致胆管狭窄或闭锁[3,10]。本研究发现CMV阳性率为40.7%，而同时对应的母乳喂养比例为82.8%，提示国内广泛采取的母乳喂养方式增加了CMV感染的机会。

CMV存在于血液、尿液、唾液、脑脊液等体液中，间歇性排出，其排毒时间从数月至数年不等，临床常应用尿液、乳汁及血液作为标本，通过酶联免疫吸附测定法检测CMV-IgM抗体水平和免疫荧光PCR检测CMV拷贝数。但值得注意的是检测时间窗问题，由于IgM抗体于感染后3～5 d才出现，而CMV感染的患儿免疫力低下，CMV-IgM可能延迟出现；IgM抗体易与其他病毒感染产生交叉反应，容易出现假阳性结果而导致误诊[11]。因此，理论上PCR活跃复制可更灵敏地反映病毒活动。考虑到CMV感染是ICH最主要病因，仍需要强调早期对疑似患儿及患儿一级亲属或密切接触者的血液、尿液、乳汁等的联合检测。对于CMV阳性的母亲是否继续母乳喂养的问题，目前尚无明确定论。有学者认为患儿体内CMV拷贝数越高，复制越活跃，对肝脏损伤的可能性越大。但也有研究表明CMV-DNA拷贝数与CMV感染病情的严重程度并非总成正比，故目前尚没有证据表明停止母乳喂养对已存在CMV感染的患儿预后有重要改善。更昔洛韦是治疗CMV感染的特效药，也是第一个通过美国食品和药物管理局认证的抗CMV药物，具有广谱抗疱疹病毒活性，可选择性抑制病毒DNA聚合酶，实现对病毒DNA 合成的抑制，通过直接渗入病毒DNA减缓其延伸，抑制病毒复制。随着更昔洛韦的规范应用，使得婴儿CMV感染性肝炎的预后普遍较为理想[12]。

ICH应尽早除外可能存在的外科情况，以胆道闭锁和先天性胆总管囊肿最为常见。胆道闭锁的发病机制尚未明确，而先天性胆总管囊肿的病因可能与胰胆管交界部发育异常以及病毒感染有关[13]。胆道闭锁患儿胆管上皮可检测到CMV表达，提示胆道闭锁可能与肝炎综合征为同源类疾病，本组亦发现5例胆道闭锁患儿同时合并CMV感染。超过3月龄的胆道闭锁患儿可能丧失肝门空肠吻合术的机会，直接影响预后，故胆道闭锁的早期诊断尤为重要。文献报道，胆汁淤积性肝病患儿血清γ-GGT超过300 U/L[3]，胆道闭锁的可能明显增加[14]。本研究比较了CMV感染性肝炎与胆道闭锁患儿血清γ-GGT、TBA水平，其差异有统计学意义，显示初治时胆道闭锁胆汁淤积程度明显高于CMV感染性肝炎。进一步分析胆道闭锁患儿的肝功能指标对血清TBA的影响，发现血清TBIL对TBA影响最大，然后依次为DBIL、ALB、IBIL。对于胆道闭锁患儿，胆汁淤积指标血清γ-GGT改变与文献报道一致，而TBA水平差异与文献报道[15]并不一致，值得进一步探讨。

综上所述，ICH最主要的病因是CMV感染性肝炎和胆道闭锁，CMV感染性肝炎规范治疗预后相对良好，胆道闭锁的早期诊断和早期干预则对预后有重要影响。因此，动态分析血清肝功能各项指标及动态变化可为ICH的诊断和预后评估提供重要依据。

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(本文编辑：刘斯静)

The evaluation of liver function indices in infantile cholestatic hepatopathy

CHEN Yuan, MA Xue-ling, MA Su-ling， GENG Jiang-hui， ZHANG Shao-dan

(DepartmentofPediatrics,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

Objective To study the changes of liver function indices at initial phase and post treatment in infantile cholestatic hepatopathy(ICH) patients, and then to analyze the prognostic value of liver function indices to ICH. Methods The conditions of 86 infants with ICH were reviewed from pediatric department in the Second Hospital of Hebei Medical University. Serum liver function parameters were analyzed retrospectively to evaluate the diagnostic and prognostic significance of ICH. Results Cytomegalovirus hepatitis and biliary atresia are the most main causes of ICH. The serum alanine aminotransferase levels of human cytomegalovirus hepatitis group and biliary atresia group at initial phase show no significant difference, while the serum γ-glutamyl transferase(γ-GGT) and total bilea cids(TBA) levels of these groups are statistically significant from the other. As to biliary atresia patients, serum total bilirubin affects TBA significantly. Conclusion It is of great significance in serum liver function evaluation, especially serum γ-GGT and TBA levels in the diagnosis and the prognosis of patients with ICH.

cholestasis， intrahepatic; infant; cytomegalovirus

2016-12-05；

2016-12-21

陈源(1974-)，男，河北石家庄人，河北医科大学第二医院副主任医师，医学博士，从事儿科危重症及小儿肝脏疾病诊治研究。

R575

A

1007-3205(2017)03-0293-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.03.012