MBD蛋白家族研究进展

闫伟伟，黄 昂，戴广海

MBD蛋白家族研究进展

闫伟伟，黄 昂，戴广海

甲基化CpG结合域（methyl-CpG-binding domain, MBD）蛋白家族在基因的转录调控中发挥重要作用。MBD蛋白功能的实现需要蛋白的MBD结构域和基因组的甲基化CpG位点，它们通过异染色质的形成，组蛋白去乙酰化以及DNA甲基化修饰，进而产生基因表达抑制作用。但是，一些MBD蛋白也可以结合非甲基化DNA，并通过蛋白其他的结构域或者与核小体重塑及去乙酰化酶（nucleosome remodeling deacetylase, NuRD）/Mi-2复合物的相互作用来发挥转录激活作用和多向分化潜能。MBD蛋白发生基因突变或异常表达会引起多种疾病，包括神经系统疾病、癌症和慢性乙型肝炎。本文总结了MBD蛋白家族核心成员的主要功能及与相关疾病的关系。

甲基结合域蛋白质；DNA甲基化；肿瘤；慢性乙型肝炎

甲基化CpG结合域（methyl-CpG-binding domain, MBD）蛋白家族是决定表观基因组转录状态的关键成员。作为转录抑制因子，MBD蛋白在DNA甲基化、组蛋白修饰与染色质组织这一连贯的转录程序中发挥重要作用。目前，MBD蛋白家族包括11个已知的成员，它们都包含一个MBD域，该结构域由70～85个氨基酸组成，具有结合单一对称的甲基化CpG二核苷酸的能力。除了MBD域，MBD家族成员还包含几个不同的结构域，反映它们各自的角色。大多数家庭成员包含一个转录抑制结构域（transcriptional repression domain,TRD），介导与蛋白伴侣的相互作用。MBD蛋白家族成员因其各自包含其他不同的结构域，发挥着不同的转录调节作用，其蛋白的突变或者表达异常会导致一些疾病的发生[1]。

1 MBD蛋白家族核心成员

1.1 MeCP2 MeCP2，是第一个被发现的含MBD域的蛋白，除了70个氨基酸组成的MBD域，它还包含1个TRD域。MeCP2具有组蛋白去乙酰化作用并能结合组蛋白甲基化伴侣，在高阶/远程染色质重塑与异染色质的形成和沉默染色质组织中发挥必要的作用[2]。此外，MeCP2可调节并翻译基因的甲基化，使其成为可选择的翻译剪接，这些功能对于神经发育至关重要。MeCP2基因突变会导致雷特综合征（Rett syndrome），这是一种严重的特异影响女性神经发育的疾病。雷特综合征患者的MBD域或TRD域存在典型的点突变，因此会影响MeCP2结合伴侣或DNA的能力。MeCP2在大脑中的表达伴随神经元成熟，并在成熟神经元中高表达，这说明MeCP2的调节异常对于神经系统疾病至关重要[3]。

1.2 MBD1 MBD1是MBD家族中分子量最大的成员，MBD1包含1个N-末端的MBD域，1个C-末端的TRD域，以及2～3个内部的CxxC锌指结构域（CxxC域）。MBD1亚型的前2个CxxC域优先结合甲基化DNA，而存在的第3个CxxC域使得MBD1具有结合未甲基化DNA的能力。MBD域和CxxC域决定着MBD1结合的特异性以及MBD1与甲基化和非甲基化DNA结合的靶向性。MBD1主要作用是通过指导组蛋白甲基化和维持异染色质来抑制基因的转录。对MBD1基因敲除小鼠的研究表明，MBD1不具有胚胎致死性，但似乎影响神经形成和神经干细胞分化，这符合MBD1严格的体表达模式。然而，在大脑中MBD1没有特异性富集[4]。

1.3 MBD2 大部分MBD蛋白保持单独的MBD域和TRD域，但在MBD2蛋白序列的中心这两个域发生了重叠，表明MBD2具有紧密结合甲基化DNA和抑制转录的功能。MBD2包含的C-末端卷曲螺旋（coiled coil, CC）域介导蛋白质-蛋白质相互作用；N-末端甘氨酸-精氨酸（glycine-arginine, GR）的重复区域，则负责翻译后修饰。MBD2主要是通过与结合伴侣如（nucleosome remodeling deacetylase, NuRD）/Mi-2复合物和Sin3A相互作用而发挥转录抑制作用[5]。对MBD2基因敲除小鼠的研究表明，MBD2不具有胚胎致死性，但可能会影响母亲的培育行为，这表明其对神经系统的影响与MBD1和MeCP2相似。MBD2主要在体细胞中表达，在胚胎细胞中的表达极低，因此，表达的损失并不会严重影响胚胎发育[4]。

1.4 MBD3 MBD3是MBD家族中分子量最小的成员。在所有的家族成员中，MBD2和MBD3显示了最高的氨基酸序列相似性（71.1%）。两者之间的主要区别是，MBD3缺乏MBD2具有的N-末端GR重复区；两者相似的是均从MBD域的C-末端开始编码。目前MBD3有3个剪接亚型：MBD3a，MBD3b和MBD3c。MBD3是MBD家族成员中惟一不会特异性地结合甲基化DNA而与非甲基化DNA结合的蛋白，而且还被报道可以与5´-羟甲基化DNA结合。MBD3结合非甲基化DNA是因为在其MBD域的2个关键的氨基酸残基与MBD2的不同，在MBD2中是LYS30和TYR34，而在MBD3中是HIS30和PHE34。MBD3的转录抑制作用和它与NuRD/Mi-2复合体的相互作用密切相关。此外，MBD3对于NuRD/ Mi-2的形成和稳定是必需的。MBD3-NuRD/Mi-2在胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCs）的多潜能性与分化方面起着关键的作用[6]。MBD3基因敲除小鼠具有胚胎致死性，而且MBD3在ESCs和体细胞组织中均有表达[4]。

1.5 MBD4 在MBD域N-末端的旁边，MBD4包含了1个C-末端糖苷酶域，它对对称甲基化CpG（mC→T转换）和非甲基化CpG二核苷酸（C→U转换）的不匹配具有修复作用。MBD4可以结合甲基化DNA，其更重要的作用似乎是在DNA修复，而不是在转录抑制。MBD4在体细胞和ESCs中均有表达[4]。有趣的是，MBD4基因敲除小鼠并不具有胚胎致死性，也似乎没有发育或成熟的表型，但是它们在脾、肠的上皮细胞中出现mCpG向TpG的转换会增多，这使同时携带有APC抑癌基因突变的小鼠肿瘤形成增加[7]。

1.6 MBD5和MBD6 MBD5和MBD6是近期发现且研究较少的MBD蛋白家族成员，它们包含的N-末端MBD域，定位于臂间异染色质。目前尚没有MBD5和MBD6在体外结合甲基化DNA的报道。这两个蛋白质都有富含脯氨酸的结构域，而MBD5包含1个额外的Pro-Try-Try-Pro（PWWP）结构域，它对蛋白结合甲基化的组蛋白具有指导作用[8]。MBD5和MBD6在睾丸中均高表达，MBD5在大脑和卵母细胞中也高表达，提示可进一步研究其发展功能。MBD6是脂肪组织中干细胞OCT4的靶基因，可以被招募到激光诱导的DNA损伤位点[9]。MBD5和MBD6均直接与人类多梳去泛素化酶复合体相互作用[10]。

1.7 SETDB和BAZ2 SETDB1/2和BAZ2A/B是目前已知的含有MBD域，可以不依赖于蛋白伴侣直接修饰蛋白/组蛋白的蛋白。SETDB1和SETDB2含有SET结构域，赋予组蛋白H3K9赖氨酸甲基转移酶活性，而BAZ2A和BAZ2B含有溴结构域，赋予乙酰化组蛋白结合能力。在这两组蛋白中的MBD域与核心MBD家族蛋白相比，其功能是不同的。SETDB1通过结合伴侣MBD1定位于5-mC并参与异染色质形成和转录抑制[11]。有趣的是，在BAZ2A中的MBD域（也称为TIP5）在体外结合非甲基化DNA而不是甲基化DNA。BAZ2A是核仁重塑复合体（nucleolar remodelling complex, NoRC）的1个组成部分，对于表观遗传沉默核糖体DNA（rDNA）是必需的，通过协调H3K9二甲基化、H4脱乙酰化、DNA甲基化来形成沉默的异染色质[12]。目前对BAZ2B和SETDB2研究的较少，因其在功能区域与BAZ2A、SETDB1具有相似性，提示它们可能具有相似的功能。

2 MBD蛋白家族主要功能

2.1 异染色质的形成 异染色质是一种很难形成的染色质状态，涉及转录抑制和染色质稳定性，其特征在于压缩的染色质富含表观遗传标记，如H3K9甲基化和DNA甲基化。代表性的结构是由连接-组蛋白HP1将连接体DNA结合在核小体之间形成压缩的染色质光纤[13]。早期免疫荧光研究发现MBD蛋白定位于甲基化位点，组成沉默的臂间异染色质（位于着丝粒周围），暗示其在转录沉默中的作用。目前研究发现，MBD蛋白家族（除了MBD3）的过度表达，可诱导异染色质聚集，而敲低MBD蛋白则会导致异染色质的损失，同时增加了基因组的不稳定性。MeCP2和MBD1可与抑制性甲基化组蛋白相互作用并结合染色质重塑伴侣HP1，参与异染色质的生成[14]。

2.2 组蛋白修饰 组蛋白尾部关键氨基酸残基的共价键修饰通过影响DNA结构动力学，以及结合识别这些修饰的蛋白质来影响染色质的功能。组蛋白甲基化可以是活跃的也可以是抑制的，这取决于乙酰化修饰。组蛋白乙酰化通常转化为活跃的转录和开放的染色质，而脱乙酰化则转化为抑制性的转录。DNA甲基化、组蛋白脱乙酰化和组蛋白甲基化与它们控制基因的表达密切相关[15]。MBD蛋白可以兼具DNA甲基化与组蛋白修饰的功能。MBD1可以链接DNA甲基化和组蛋白甲基化。其最早通过组蛋白脱乙酰化被确定为转录抑制子，后归因于它与异染色质复合物组蛋白甲基转移酶SUV39H1和HP1的相互作用[4]。MeCP2通过与组蛋白修饰复合物本身的相互作用，或调制其结合伴侣（如CoREST和N-CoR），导致组蛋白甲基化和/或脱乙酰化[5]。与组蛋白去乙酰化酶复合物的相互作用不仅限于MeCP2。例如，NuRD/Mi-2和Sin3A-HDAC复合物能够与MBD2、MBD3和MBD4相互作用。其中，MBD2- NuRD/Mi-2是第一个被证明能够特异性结合甲基化DNA的HDAC复合物，协调甲基化CpG岛启动子沉默与NuRD/ Mi-2复合物的关系[16]。此外，MBD2涉及组蛋白精氨酸甲基化，MBD2与蛋白质精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferase, PRMT）家族的2个成员PRMT1和PRMT5相互作用，PRMT1造成激活的非对称的去甲基化（H4R3me2a），而PRMT5造成沉默的对称的二甲基化（H4R3me2s）。总的来说，PRMT1/5和MBD2之间的合作可以调节MBD2在转录控制中的活性[17]。

2.3 核小体重塑 核小体定位可以暴露或隐藏DNA区域，从而决定调节蛋白与DNA相互作用的可行性。NuRD/Mi-2是一种染色质重塑复合物，具有重塑核小体的能力，由Mi-2亚基（SWI/SNF复合物中ATP酶依赖的组件）特异激活[18]。这个活动对MBD2介导的基因沉默机制至关重要，因为通过干扰MBD2和Mi-2亚基之间的相互作用，可能会增加染色质的可获性及有效预防B细胞中mb-1基因的沉默[19]。核小体重新定位和MBD蛋白之间的联系并不限于MBD2-NuRD/Mi-2。MeCP2-Sin3A/HDAC2与另一个SWI/SNF家族成员BRM的相互作用，进一步表明了MBD家族成员参与核小体重塑和组蛋白去乙酰化活动[18]。

2.4 DNA甲基化 在结肠癌细胞中，MBD3-NuRD/Mi-2复合物内的MBD3可以通过招募DNMT1和DNMT3b到抑癌基因的启动子，来调整组蛋白去乙酰化，并使DNA重新甲基化[20]。例如，原癌基因转录因子FBI-1通过招募MBD3-NuRD/Mi-2可以沉默p21WAF/CDKN1A启动子，从而协调组蛋白去乙酰化和DNA甲基化[21]。同样，在白血病细胞株中也观察到，PML-RARα融合蛋白招募MBD3-NuRD/Mi-2到靶基因的启动子引起组蛋白去乙酰化，然后分别招募DNMT3A和组蛋白甲基转移酶复合体PRC2来启动DNA甲基化和沉默H3K27me3[22]。MBD2-NuRD/Mi-2相互作用也直接影响DNMT1/DNMT3B对DNA甲基化位点的活性，允许MBD2保持并潜在蔓延甲基化[20]。MBD4的DNA修复能力也依赖于与DNMT1和DNMT3B的相互作用，由于MBD4可以修复甲基化CpG位点mC→T的转换，因此可推测其与DNMT的相互作用允许重新修复的CpG位点再次发生甲基化，并维持其甲基化状态[23]。

2.5 染色质组织 染色质组织是一种高阶形式的染色质调控，它控制着染色质纤维的三维结构并影响了各种细胞功能包括转录和基因组调控。三维结构包括染色质固缩和染色质循环，即将疏远的调控元件的位点放在一起，控制转录活性[24]。MeCP2不仅有组蛋白修饰中的位点特异性作用，似乎还具有总体的染色质组织功能，通过与SUV39H1-HP1相互作用在异染色质聚集中发挥作用。除此之外，MeCP2还具有类似于HP1的连接组蛋白样功能，可以压缩核小体和染色质[25]。体外研究显示，无论是甲基化还是非甲基化的DNA，MeCP2在高浓度时均可以形成并稳定核小体阵列[26]。然而，对MeCP2突变体的体内研究显示，具有功能性的MBD区域能增加MeCP2对染色质的停留时间并提高染色质聚集的稳定性，说明甲基化的DNA对MeCP2稳定诱导大规模染色质组织必不可少[27]。

2.6 重新编程、多潜能性及分化能力 发育阶段也许是定义MBD-NuRD/Mi-2在DNA甲基化和转录活性作用方面的一个关键因子。全长型MBD2在体细胞中表达水平较高，而MBD3在小鼠的ESCs中更加丰富，MBD3-NuRD/Mi-2可能是ESCs中NuRD的主要种类，这表明MBD2、MBD3在ESCs发育过程中具有不同的作用[28]。MBD2a和MBD2t水平之间的平衡对于ESCs的重组和分化非常重要。二者都能结合和调节多潜能性基因OCT4和NANOG的表达[29]。MBD3基因敲除小鼠具有胚胎致死性，表明不同于其他的MBD家族成员，MBD3对于胚胎发育是必不可少的。人成纤维细胞敲低MBD3后NuRD极大地提高了诱导多潜能干细胞的重组效率，暗示MBD3可能对细胞分化十分关键[30]。

3 MBD蛋白家族与疾病的关系

MBD蛋白家族作为表观基因“读者”的作用具有重要的意义，它们参与改变DNA甲基化模式和染色质结构，潜在性地导致转录调控的紊乱。通过异常的表达与翻译后修饰，破坏与蛋白结合伴侣的相互作用和定位，构成人类疾病发生的潜在机制。最早被报道与MBD蛋白直接相关的疾病是由MeCP2基因突变引起的雷特综合征[3]。另外，MBD蛋白还涉及许多神经源性疾病，如自闭症、精神分裂症、普拉德-威利综合征和天使综合征[31]。

基因组测序技术的出现，更好地阐明了不同类型癌症中MBD蛋白家族成员的突变频率。肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据显示，每个MBD蛋白在不同组织类型的肿瘤中突变频率明显不同。总的来说，胃癌、结肠癌、胰腺癌和子宫癌的MBD基因突变频率总数最高，皮肤癌、膀胱癌和肺癌总突变率达到10%以上。MBD5和MBD6是MBD蛋白中突变频率最高的成员，MBD5在皮肤癌、结肠癌和子宫癌中的突变频率分别为7.7%、6.5%和7.6%[32]。除了突变，扰乱了的MBD蛋白基因表达在癌症小鼠模型体内也具有致瘤性，这样的现象在肿瘤细胞株和人类癌症中也有报道。例如，在胰腺癌中MBD1的过表达与胰腺癌淋巴结转移增加有关，这是由于MBD1介导了E-cadherin蛋白的下调[33]，MBD2的过表达已被证实在胶质母细胞瘤和乳腺癌中发挥作用[34]。也有许多报道显示MBD在一些癌症中的表达是下降的，如MBD2、MBD3基因在胃癌组织中下调[35]。MBD4表达缺失显示出患癌的易感性增加，在结肠癌中发现MBD4突变常伴有微卫星不稳定性[36]。

表观遗传学对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）感染的自然进程也有影响，有研究显示CHB患者外周血中单个核细胞的MeCP2、MBD1、MBD2和MBD4的mRNA水平较健康对照者明显增高，MBD1的mRNA水平在免疫耐受期最高，MBD2和MBD4的mRNA水平在免疫清除期最高，病理检测处于S3和S4期的CHB患者的MeCP2 mRNA最高。提示MBD蛋白家族参与CHB的发病机制并与疾病进展相关，暗示其在判断CHB严重程度上具有重要价值[37]。

4 结论及展望

综上所述，本文描述了MBD蛋白质的家族成员，以及其在基因调控和细胞生物学方面多元而复杂的作用。最近研究发现MBD蛋白的新作用，作为DNA甲基化模式的调整者和更高级别的表观基因组织，它不只是静态的“读者”，也可以作为DNA甲基化的动态促进者，在“编辑”和“写作”中发挥重要作用。在多种肿瘤和神经系统疾病中观察到MBD蛋白的失调或突变，提示其对于维持表观遗传和细胞内稳态的重要性。近期研究结果显示MBD蛋白在CHB中更广泛的作用及临床意义。未来的研究将揭示MBD蛋白的特异性和基因组的背景，以及它们在维持正常细胞稳态中的功能和在异常的表观基因组紊乱及疾病预后中的作用，并决定是否以及如何靶向定位MBD蛋白来治疗人类疾病。

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（2017-03-11收稿 2017-05-21修回）

（本文编辑 赵雅琳）

Research progress of MBD protein family

YAN Wei-wei, HUANG Ang, DAI Guang-hai*
Graduate School 2014, Medical School of Chinese PLA, Beijing 100835, China *Corresponding author, E-mail: daigh60@sohu.com

Methyl-CpG-binding domain (MBD) protein family plays an important role in transcriptional regulation of genes. MBD protein binding function is achieved through functional MBD region and methylated CpG, and results in gene suppression through heterochromatin formation, histone acetylation and methylation of DNA. However, some MBD proteins also bind to non-methylated DNA, and exert transcriptional activation and multiple differentiation potentials through other regulatory domains or interaction with the nucleosome remodeling deacetylase (NuRD)/Mi-2 complex. The gene mutation or abnormal expression of MBD protein can cause many diseases, including nervous system diseases, cancer and chronic hepatitis B. In this study, the main function of the chief members in MBD protein family and their relationship with diseases were summarized.

methyl binding domain proteins; DNA methylation; cancer; chronic hepatitis B

Q51

A

1007-8134(2017)03-0181-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.015

国家自然科学基金面上项目（81372286）；国家自然科学基金青年项目（81600453）；北京市科技新星计划（Z171100001117114）；军队医学科技青年培育计划（15QNP084）；解放军总医院2014级博士创新基金（B14015）；解放军第三〇二医院院长创新基金（QNPY2015007）

100835 北京，解放军医学院研究生院2014级（闫伟伟）；100039 北京，解放军第三〇二医院肝脏肿瘤诊疗与研究中心（闫伟伟），非感染性肝病诊疗中心（黄昂）；100835 北京，解放军总医院肿瘤内二科（戴广海）

戴广海，E-mail： daigh60@sohu.com