口腔菌群与消化道肿瘤相关性的研究进展

陈 蕾，陆荫英，程家敏，焦韦蓉，颜 丽，李雅彬

·专题综述·

口腔菌群与消化道肿瘤相关性的研究进展

陈 蕾，陆荫英，程家敏，焦韦蓉，颜 丽，李雅彬

口腔是全身寄居微生物密度最高，种类最多的部位之一。口腔幽门螺杆菌与胃部肿瘤关系的研究引发了对口腔微生物与肿瘤之间关系的研究热潮。本文从消化道肿瘤影响口腔菌群的组成，以及口腔菌群影响消化道肿瘤的发生与发展两个方面对口腔菌群与消化道肿瘤之间的关系进行综述，为口腔菌群与消化道肿瘤关系的进一步研究提供参考，并对相关研究在临床工作中的应用前景进行阐述，为消化道肿瘤的早期检测，早期预防及临床治疗提供新思路。

口腔菌群；消化道肿瘤；胃癌；胰腺癌；结直肠癌

在肿瘤的流行病学研究中，部分危险因素已经较为明确，包括：年龄，遗传因素，饮食，烟草的使用，慢性病毒感染等[1]。针对这些危险因素的相关研究很多，但微生物对肿瘤发生与发展的影响却常被忽略。直到19世纪末，研究人员才发现微生物是一些重大疾病的病因。通过控制微生物的感染及传播，有些疾病的治疗取得了重大进展[2]。20世纪90年代，在进行针对胃部肿瘤发病因素的研究时发现，幽门螺杆菌是引起胃部肿瘤的病原因子[3]。至此，开辟了肿瘤危险因素研究的新方向——微生物与肿瘤发生发展的关系。目前，越来越多的证据支持特定微生物与全身肿瘤之间的联系。Allavena等[4]证实，有20%的恶性肿瘤与微生物感染有关。口腔是全身寄居微生物密度最高，种类最多的部位之一。因此，口腔微生物群落与全身肿瘤之间也可能存在密切关系。

定植于口腔的微生物包括细菌、真菌、病毒等，主要以细菌为主。细菌引起人类的感染涉及各个学科，随着研究与探索，与人类相关的细菌种类也在不断拓宽[5]。目前，已知人类口腔中存在700余种细菌，其中获得纯培养的有250多种[6]。口腔中的细菌并不只是固定在口腔内，还能够移行至全身其他部位引起感染与局部炎症反应[7]。通常，口腔菌群与宿主之间处于平衡状态，但是一些特定菌种（如牙龈卟啉单胞菌）能够破坏这种平衡，继而口腔菌群中机会致病菌产生致病性，引起免疫失调，影响全身健康[1]。本文主要介绍研究较多的3种消化道肿瘤（胃部肿瘤、胰腺癌、结直肠癌）与口腔菌群之间的相关性，阐述了消化道肿瘤对口腔菌群的影响及口腔菌群对消化道肿瘤发生发展可能的影响机制，为口腔微生物与消化道肿瘤关系的进一步研究提供参考；对相关研究在临床工作中的应用前景进行阐述，为肿瘤的早期检测、早期预防及临床治疗提供新思路。

1 消化道肿瘤引起口腔菌群的变化

肿瘤患者全身免疫力低，对各种感染的防御和损伤的修复能力减弱，口腔局部防御力降低，导致其口腔固有菌群及过路菌更容易黏附于黏膜表面，各种致病菌及机会致病菌大量增殖，使口腔微生态平衡遭到破坏，口腔菌群多样性出现潜在变化。Hu等[8]发现，胃癌患者口腔中奈瑟菌和嗜血杆菌的比例较健康者明显下降。Farrell等[9]对比胰腺癌患者及健康对照者口腔内菌群的变化发现，胰腺癌患者有31种细菌群落增加，25种细菌群落减少。胰腺癌患者的唾液中长奈瑟菌和缓症链球菌的比例较健康对照者显著降低。董艳玲等[10]发现结直肠癌患者口腔中具核梭杆菌感染率及具核梭杆菌DNA含量均高于健康对照者。

研究口腔菌群的特定变化对肿瘤危险人群筛查及肿瘤的早期检测具有重大意义。Mager等[11]发现，口腔鳞状细胞癌患者唾液中的牙龈二氧化碳噬纤维菌、产黑色素普雷沃菌、缓症链球菌含量明显增加，将这3种细菌作为诊断标志物，可以确诊约80%的口腔鳞状细胞癌。消化道肿瘤患者的口腔菌群变化具有特异性，因此，检测口腔菌群种类及数量的变化能够成为筛查消化道肿瘤的潜在方法。

2 口腔菌群影响消化道肿瘤的发生与发展

2.1 口腔幽门螺杆菌影响胃癌的发生与发展

2.1.1 口腔是胃幽门螺杆菌的重要贮存库 幽门螺杆菌是革兰阴性微需氧的螺旋杆状细菌，主要定植于胃部，也是目前所知惟一能从人的胃中分离培养出来的微生物[12]。在口腔中，唾液、牙菌斑、牙周袋、口腔溃疡、口腔肿瘤、舌体、口咽部碎屑等中均能检测出幽门螺杆菌。Majmudar等[13]在40名健康志愿者的牙斑中全部分离得到幽门螺杆菌。危由春等[14]通过对50例胃炎患者胃黏膜幽门螺杆菌与患者磨牙龈下菌斑进行快速尿素酶、PCR及细菌培养后发现，2组标本间差异无统计学意义。Gao等[15]检测了96名慢性胃炎患者的口腔菌斑发现幽门螺杆菌的检出率为82.3%。上述研究表明口腔是幽门螺杆菌的重要贮存库，对胃部幽门螺杆菌感染有着重大影响。

2.1.2 幽门螺杆菌促进胃癌的发生与发展 Wang等[16]发现胃癌组织中幽门螺杆菌感染率为17.5%～86.2%。李一鑫等[17]发现，胃癌患者癌组织中幽门螺杆菌感染量显著高于癌旁组织。这些研究间接证实了幽门螺杆菌感染可以促进胃癌的发生。幽门螺杆菌持续感染可能诱发慢性胃炎和萎缩性胃炎，导致胃黏膜细胞损伤，使其产生癌症转换[18]。同时，幽门螺杆菌可以引起ARID1A基因的失活，促进胃癌的发展[19]。因此，对幽门螺杆菌的深入研究，对胃癌的预防和治疗有着重要意义。

2.2 口腔菌群影响胰腺癌的发生与发展

2.2.1 口腔菌群是胰腺癌的可能致病因素 Raderer等[20]进行流行病学调查发现，幽门螺杆菌与胰腺癌之间有着正向关联，这与Stolzenberg-Solomon[21]的结论一致。Trikudanathan等[22]发现幽门螺杆菌血清阳性的患者患胰腺癌的风险会增加38%（OR=1.38，95% CI：1.08～1.75），这提示幽门螺杆菌可能在胰腺癌的发生发展中起作用。Michaud等[23]对51 529名美国男性进行健康调查，在随访的16年内有216例胰腺癌发病。在排除年龄、吸烟、糖尿病、身体质量指数和饮食因素后发现，患有牙周病的男性发生胰腺癌的风险比未患牙周病者高64%，与美国国家健康与营养调查的调查结果相符[24]。在牙周病患者的口腔中，牙龈卟啉单胞菌的丰度明显上升[25]。Michaud等[26]发现具有高水平牙龈卟啉单胞菌致病株抗体的人群患胰腺癌的风险比正常人群高2倍。因此，胰腺癌也可能与牙龈卟啉单胞菌有关。

2.2.2 幽门螺杆菌影响胰腺癌的可能机制 胰腺癌与胃溃疡呈正相关[27]。幽门螺杆菌能够引起胃溃疡，胃溃疡会导致患者产酸较低，个体亚硝胺水平升高，因此可能导致胰腺癌风险的增加[28]。同时，胃溃疡引起的低酸度还能够允许其他细菌的定植，为口腔细菌移动到消化道提供机会。

2.2.3 牙龈卟啉单胞菌影响胰腺癌的可能机制 在动物模型中，无论是体内或体外实验，牙龈卟啉单胞菌都显示出能够逃避宿主免疫激活的能力[29-30]。牙龈卟啉单胞菌能够通过配体与Toll样受体2、4结合，活化NF-κB通路，诱导肿瘤坏死因子、IL-1α、IL-6、IL-8等细胞因子的表达，形成炎症微环境，从而促进肿瘤发生和发展[31]。

2.3 具核梭杆菌影响结直肠癌的发生与发展

2.3.1 具核梭杆菌是结直肠癌发生的潜在生物标志物 具核梭杆菌是革兰阴性专性厌氧菌，已有多个研究在结直肠癌组织中分离出具核梭杆菌[32-34]。具核梭杆菌在结直肠癌组织中呈现富集现象[35]。McCoy等[36]发现具核梭杆菌丰度高的患者患结直肠癌的风险高（OR=3.66，95% CI：1.37～9.74）。以上研究结果表明，具核梭杆菌是结直肠癌发生的潜在生物标志物。

2.3.2 口腔具核梭杆菌可转移至结直肠 2010年，Han等[37]发现具核梭杆菌可由母亲口腔中转移到胎儿组织中，造成胎儿死亡。这提示口腔中的具核梭杆菌能够转移到身体其他部位。Flynn等[38]发现，在结直肠癌患者中，其结肠黏膜的生物膜成分与其牙周生物膜成分具有一致性。然而，结直肠癌患者粪便中并未检测到具核梭杆菌，其仅在癌症及癌旁组织中富集。因此，Han等[7]认为具核梭杆菌并非经消化道由口腔向结直肠移动。其移动的具体机制暂不明确，可能是通过短暂性菌血症进入血液循环，随之转移至结直肠[39]。

2.3.3 具核梭杆菌影响结直肠癌的机制 具核梭杆菌可直接作用于宿主细胞[40]，通过FadA黏附到正常细胞以及癌性上皮细胞的E-钙粘蛋白上，激活β-catenin调控的转录通路，导致癌症标记基因表达增多从而促进癌症的发生[41]。也可介导非侵入性细菌（如链球菌属和弯曲杆菌属等）进入细胞，导致局部微环境炎症的发生，间接促进肿瘤的发生与发展[42]。

3 应用前景

3.1 通过研究口腔菌群变化对肿瘤进行早期监测 2015年2月4日，《CA：临床医师癌症杂志》在线公布了全球癌症统计数据。与发达国家相比，发展中国家的癌症患者往往是在癌症后期才被诊断出来[43]，此时已经没有手术适应症，只能选择放化疗或姑息治疗，严重影响患者生存质量。肿瘤患者口腔微生物群落的特异性改变，在肿瘤诊断方面具有重要的价值。Zhang等[44]通过检测唾液转录组生物标志物的表达及转录，发现结合4种mRNA生物标志物（KRAS、MBD3L2、ACRV1和DPM1）的Logistic回归模型可以区分胰腺癌患者和非癌症受试者（AUC为0.971，灵敏度为90.0%，特异度为95.0%）。

通过类似前瞻性队列研究进一步明确消化道肿瘤相应的口腔特定菌群或生物标志物的变化，最终将有望把口腔菌群基础研究转化为预测消化道肿瘤发生风险的新技术，为患者提供个性化早期风险预警服务。

3.2 辅助消化道肿瘤的预防及临床治疗

3.2.1 控制口腔内幽门螺杆菌能够辅助预防胃部肿瘤 目前最常采用的根除胃部幽门螺杆菌的治疗方法为常规三联疗法，即质子泵抑制剂联用2种抗生素，但治疗效果反复，复发率较高。使用药物联合牙周基础治疗控制口腔内幽门螺杆菌，能够降低胃幽门螺杆菌感染的复发率，辅助根治胃部幽门螺杆菌感染。伴有慢性牙周炎的胃幽门螺杆菌感染患者在进行全身药物治疗后，再联合牙周基础治疗可提高胃幽门螺杆菌的根除率[45-46]。Bouziane等[47]对牙周治疗影响胃幽门螺杆菌根除率方面的研究进行了meta分析，发现牙周治疗的确能够降低胃幽门螺杆菌感染的复发率。以上研究表明，通过控制口腔内幽门螺杆菌能够控制胃内幽门螺杆菌感染，对胃部肿瘤的早期预防有着重要意义。由此推测，控制口腔内特定菌群的感染，对消化道肿瘤的早期预防可能具有重要意义。

3.2.2 为消化道肿瘤的治疗提供新靶点 在明确口腔菌群影响肿瘤发生发展的机制后，通过清除特定细菌或针对其作用的特定细胞黏附位点、抑制性免疫受体、细胞通路、细胞因子等进行靶向治疗，从而达到对消化道肿瘤进行治疗的目的。

综上所述，口腔菌群与消化道肿瘤的发生发展有着密切的关系，对二者关系的研究将对消化道肿瘤的预防、诊断、治疗等方面起到积极的推进作用。

[1] Whitmore SE, Lamont RJ. Oral bacteria and cancer［J］. PLoS Pathog, 2014, 10(3):e1003933.

[2] 葛阳，程磊，周学东. 口腔微生物与肿瘤关系的研究进展［J］.华西口腔医学杂志，2014，32 (5):527-531.

[3] Kim SS, Ruiz VE, Carroll JD, et al. Helicobacter pylori in the pathogenesis of gastric cancer and gastric lymphoma［J］. Cancer Lett, 2011, 305(2):228-238.

[4] Allavena P, Garlanda C, Borrello MG, et al. Pathways connecting inflammation and cancer［J］. Curr Opin Genet Dev, 2008, 18(1):3-10.

[5] 曲芬，虎世升. 细菌对人类的挑战［J］. 传染病信息，2003，16(1):9-10.

[6] He J, Li Y, Cao Y, et al. The oral microbiome diversity and its relation to human diseases［J］. Folia Microbiol (Praha), 2015, 60(1):69-80.

[7] Han YW, Wang X. Mobile microbiome: oral bacteria in extra-oral infections and inflammation［J］. J Dent Res, 2013, 92(6):485-491.

[8] Hu J, Han S, Chen Y, et al. Variations of tongue coating microbiota in patients with gastric cancer［J］. Biomed Res Int, 2015, 2015:173729.

[9] Farrell JJ, Zhang L, Zhou H, et al. Variations of oral microbiota are associated with pancreatic diseases including pancreatic cancer［J］. Gut, 2012, 61(4):582-588.

[10] 董艳玲，杨立娟，吴金鹏. 结肠癌患者口腔具核梭杆菌与结肠癌发生关系的研究［J］.癌症进展，2016，14(4):387-389.

[11] Mager DL, Haffajee AD, Devlin PM, et al. The salivary microbiota as a diagnostic indicator of oral cancer: a descriptive, nonrandomized study of cancer-free and oral squamous cell carcinoma subjects［J］. J Transl Med, 2005, 3:27.

[12] Engstrand L, Lindberg M. Helicobacter pylori and the gastric microbiota［J］. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2013, 27(1):39-45.

[13] Majmudar P, Shah SM, Dhunjibhoy KR, et al. Isolation of Helicobacter pylori from dental plaques in healthy volunteers［J］. Indian J Gastroenterol, 1990, 9(4):271-272.

[14] 危由春，蒋泽先，谢勇. 口腔与胃中幽门螺旋杆菌相关关系研究［J］. 江西医药， 2004，39(4):245-246.

[15] Gao J, Li Y, Wang Q, et al. Correlation between distribution of Helicobacter pylori in oral cavity and chronic stomach conditions［J］. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2011, 31(3):409-412.

[16] Wang F, Sun G, Zou Y, et al. Protective role of Helicobacter pylori infection in prognosis of gastric cancer: evidence from 2,454 patients with gastric cancer［J］. PLoS One, 2013, 8(5):e62440.

[17] 李一鑫，李秀明，张楠，等. 幽门螺杆菌感染与胃癌发生发展及预后的相关性研究［J］.中华肿瘤防治杂志，2015，22(2):91-94.

[18] Poplawski T, Chojnacki C, Czubatka A, et al. Helicobacter pylori infection and antioxidants can modulate the genotoxic effects of heterocyclic amines in gastric mucosa cells［J］. Mol Biol Rep, 2013, 40(8):5205-5212.

[19] Inada R, Sekine S, Taniguchi H, et al. ARID1A expression in gastric adenocarcinoma: clinicopathological significance and correlation with DNA mismatch repair status［J］. World J Gastroenterol, 2015, 21(7):2159-2168.

[20] Raderer M, Wrba F, Kornek G, et al. Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer［J］. Oncology, 1998, 55(1):16-19.

[21] Stolzenberg-Solomon RZ, Blaser MJ, Limburg PJ, et al. Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer［J］. J Natl Cancer Inst, 2001, 93(12):937-941.

[22] Trikudanathan G, Philip A, Dasanu CA, et al. Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer. A cumulative meta-analysis［J］. JOP, 2011, 12(1):26-31.

[23] Michaud DS, Joshipura K, Giovannucci E, et al. A prospective study of periodontal disease and pancreatic cancer in US male health professionals［J］. J Natl Cancer Inst, 2007, 99(2):171-175.

[24] Hujoel PP, Drangsholt M, Spiekerman C, et al. An exploration of the periodontitis-cancer association［J］. Ann Epidemiol, 2003, 13(5):312-316.

[25] Mysak J, Podzimek S, Sommerova P, et al. Porphyromonas gingivalis: major periodontopathic pathogen overview［J］. J Immunol Res, 2014:476068.

[26] Michaud DS, Izard J, Wilhelm-Benartzi CS, et al. Plasma antibodies to oral bacteria and risk of pancreatic cancer in a large European prospective cohort study［J］. Gut, 2013, 62(12):1764-1770.

[27] Luo J, Nordenvall C, Nyren O, et al. The risk of pancreatic cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease［J］. Int J Cancer, 2007, 120(2):368-372.

[28] Michaud DS. Role of bacterial infections in pancreatic cancer［J］. Carcinogenesis, 2013, 34(10):2193-2197.

[29] Schmid SW, Uhl W, Friess H, et al. The role of infection in acute pancreatitis［J］. Gut, 1999, 45(2):311-316.

[30] Widdison AL. Pathogenesis of pancreatic infection［J］. Ann R Coll Surg Engl, 1996, 78(4):350-353.

[31] Rhodus NL, Ho V, Miller CS, et al. NF-kappaB dependent cytokine levels in saliva of patients with oral preneoplastic lesions and oral squamous cell carcinoma［J］. Cancer Detect Prev, 2005, 29(1):42-45.

[32] Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma［J］. Genome Res, 2012, 22(2):299-306.

[33] Marchesi JR, Dutilh BE, Hall N, et al. Towards the human colorectal cancer microbiome［J］. PLoS One, 2011, 6(5):e20447.

[34] Allen-Vercoe E, Strauss J, Chadee K. Fusobacterium nucleatum: an emerging gut pathogen ［J］. Gut Microbes, 2011, 2(5):294-298.

[35] 罗玉龙，葛全兴，聂玉强，等. 具核梭杆菌感染与结直肠癌的关系［J］.广东医学，2015，36(14):2161-2164.

[36] McCoy AN, Araujo-Perez F, Azcarate-Peril A, et al. Fusobacterium is associated with colorectal adenomas［J］. PLoS One, 2013, 8(1):e53653.

[37] Han YW, Fardini Y, Chen C, et al. Term stillbirth caused by oral Fusobacterium nucleatum［J］. Obstet Gynecol, 2010, 115(2 Pt 2):442-445.

[38] Flynn KJ, Baxter NT, Schloss PD. Metabolic and community synergy of oral bacteria in colorectal cancer［J］. mSphere, 2016, 1(3):e00102-16.

[39] Colucci F. An oral commensal associates with disease: chicken, egg, or red herring ［J］. Immunity, 2015, 42(2):208-210.

[40] Sonnenburg JL, Angenent LT, Gordon JI. Getting a grip on things: how do communities of bacterial symbionts become established in our intestine ［J］. Nat Immunol, 2004, 5(6):569-573.

[41] Rubinstein MR, Wang X, Liu W, et al. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/ beta-catenin signaling via its FadA adhesin［J］. Cell Host Microbe, 2013, 14(2):195-206.

[42] Tahara T, Yamamoto E, Suzuki H, et al. Fusobacterium in colonic flora and molecular features of colorectal carcinoma［J］. Cancer Res, 2014, 74(5):1311-1318.

[43] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012［J］. Int J Cancer, 2015, 136(5):E359-E386.

[44] Zhang L, Farrell JJ, Zhou H, et al. Salivary transcriptomic biomarkers for detection of resectable pancreatic cancer［J］. Gastroenterology, 2010, 138(3):949-957.

[45] 王妙妍，章锦才，周磊，等. 牙周基础治疗对胃幽门螺杆菌1年内根除率的影响［J］.重庆医学，2015，44(27):3835-3837.

[46] 蔡蓉，吴过，张曦，等.三联药物治疗与牙周基础治疗对幽门螺杆菌清除率的影响［J］. 医药论坛杂志，2015，36(7):46-47.

[47] Bouziane A, Ahid S, Abouqal R, et al. Effect of periodontal therapy on prevention of gastric Helicobacter pylori recurrence: a systematic review and meta-analysis［J］. J Clin Periodontol, 2012, 39(12):1166-1173.

（2017-04-14收稿 2017-05-19修回）

（本文编辑 闫晶晶）

Advance on the correlation between oral bacteria and gastrointestinal cancer

CHEN Lei, LU Yin-ying, CHENG Jia-min, JIAO Wei-rong, YAN Li, LI Ya-bin*
Stomatology Department, 302 Military Hospital of China, Bejing 100039, China *Corresponding author, E-mail:13701056235@163.com

The oral cavity is one of body site that contains the highest density and most kinds of microorganisms in the body. There has been a research boom of association between oral microorganisms and cancers since Helicobacter Pylori is recognized as a definite cause of gastric cancer. In this paper, we review the interrelation of gastrointestinal cancer and oral bacteria through the interpretation of how gastrointestinal cancer affects oral bacterial component and how oral bacteria influence the development of gastrointestinal cancer. It can provide new ideas for early detection, early prevention and clinical intervention of gastrointestinal cancer.

oral bacteria; gastrointestinal cancer; gastric cancer; pancreatic cancer; colorectal cancer

R781；R735

A

1007-8134(2017)03-0148-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.006

国家自然科学基金项目 （81672467）

100039 北京，解放军第三〇二医院口腔科（陈蕾、焦韦蓉、颜丽、李雅彬）；肝脏肿瘤诊疗与研究中心一科（陆荫英、程家敏）

李雅彬，E-mail： 13701056235@163.com