海马神经元新生在产后抑郁中的研究进展

杨荣 王志华 史金凤

产后抑郁症指分娩后出现的以哭泣、忧郁、疲乏、易怒、焦虑、沮丧、悲哀等一系列症状为特征的心理障碍，一般发生在产后4周内。据报道，产后抑郁的发生率约为15%[1]，甚至可能更高，不仅危害产妇身心健康、家庭和谐，对婴儿生长发育、心理行为、气质等多方面也有不良影响，甚至出现自杀和杀婴。因此，产后抑郁越来越引起产科和精神科医师的重视。

尽管产后抑郁越来越引起人们的关注，但是目前对于产后抑郁的发病机制仍不完全清楚，加之产后哺乳等因素的影响，使得产后抑郁目前尚无很好的治疗手段。明确产后抑郁的发病机制，寻找有效安全的治疗方案是目前产后抑郁研究的重点。妊娠作为女性特定的生理时期，最主要的变化是体内雌孕激素水平的大幅波动，孕期雌激素水平升高100倍，孕激素水平升高10倍，分娩后激素水平则迅速下降。很多研究发现，体内激素水平的大幅波动是产后抑郁产生的重要原因，但其具体的发生机制目前仍不清楚。研究表明，雌激素水平的变化能够影响海马齿状回新生神经细胞的发生。雌二醇急性给药后4小时海马齿状回的前体细胞增殖明显增加，但48小时后细胞增殖则明显被抑制。在新生神经细胞发育的突起伸展期给予雌二醇则能促进新生神经细胞的存活。因此，海马齿状回神经发生及其产生的海马结构及可塑性的变化[2]，被认为参与了产后抑郁的发生，但其具体的变化及机制仍须进一步研究。

一、海马神经元新生与抑郁

抑郁的神经元新生理论认为，海马齿状回新生神经元的减少参与了抑郁的发生，增加海马齿状回新生神经元的数量具有抗抑郁作用。MRI检测抑郁患者人脑发现海马体积的减小[3]。临床研究证实，抑郁症患者大脑海马齿状回体积及齿状回颗粒神经细胞数量与非抑郁症患者相比明显减少，且海马结构的变化情况与病情严重程度及病程长短成正比。进一步的研究发现海马神经网络的变化，主要是突触联系及神经胶质细胞的减少也是海马体积缩小的原因之一[4]。

尽管抑郁患者存在海马齿状回神经细胞的减少，但是研究发现抑制小鼠海马齿状回神经元新生并不能影响其在旷场实验，明暗箱实验，高架十字迷宫，新环境进食抑制实验中的焦虑抑郁行为。除了一项研究[5]，多数研究发现，X线损伤海马神经元新生并不影响小鼠在上述行为实验中的表现。使用抗有丝分裂的药物抑制海马神经元新生没能诱导大鼠的快感缺乏。同样，使用基因学方法抑制海马神经元新生也不影响小鼠基本的行为学表现，但是减弱了其在抗抑郁中的表现[6]。这可能与实验动物的品系、行为学检测方法及具体实验方案的选择有关。因此，关于海马神经元新生在基本的抑郁行为中的作用仍需要进一步阐明，关于损伤海马神经元新生是否与抑郁产生存在直接的因果关系目前仍不清楚。

研究发现，增加海马神经元新生能够发挥抗抑郁作用。增加海马齿状回神经元新生能够阻止慢性糖皮质激素应用在悬尾试验和高架十字迷宫中的抑郁行为[7]。X线损伤海马神经元新生能够阻止氟西汀和丙咪嗪在新环境抑制实验中的抗抑郁作用。氟西汀需要至少使用11天才能发挥抗抑郁作用，进一步研究发现，其能引起海马齿状回神经细胞增殖的增加，且新生的神经细胞能够进一步分化发育为成熟的新生神经元[8]。阿戈美拉汀作为一种新型的抗抑郁药物，研究表明，连续使用3周能够增加海马齿状回新生神经细胞的增值，改善突起的生长，促进新生神经元的存活，进而改善长期慢性应激诱导的抑郁症状[9-10]。因此，海马神经元新生在抗抑郁中有发挥着重要的作用，通过增加海马神经元新生进而改善抑郁症状也是我们目前研究的方向之一。

尽管已经有大量工作去研究海马神经元新生与抗抑郁之间的作用，但其具体的机制尚不完全清楚。海马新生神经元负反馈调节下丘脑-垂体-肾上腺轴及其压力反应。研究表明慢性应激严重损害下丘脑-垂体-肾上腺轴及海马对下游压力反应脑区的调节作用[11]。慢性的抗抑郁治疗能够恢复下丘脑-垂体-肾上腺轴和海马的神经损伤。此外，海马新生神经元对糖皮质激素及应激高度敏感。有研究表明，成年海马的神经元新生参与了应激反应的内分泌及行为学正常反应[12]。使用基因学的方法将能更为进一步的证实是否海马新生神经元负反馈调节下丘脑-垂体-肾上腺轴。

另外研究认为，海马亚颗粒细胞区不同部位产生的新生神经细胞参与了大脑不同功能的调节作用。由于新生神经元参与了不同的神经回路，因此，认为海马背侧和腹侧可能具有不同的功能[13-14]。在啮齿类动物的海马，背侧的齿状回主要接受内嗅皮层内外侧和内侧隔核中部神经元的神经传入。传出神经主要是乳头复合体，背外侧隔及外侧内嗅皮层。腹侧齿状回主要接受内嗅皮层中后侧和内侧隔核两侧神经元的神经传入，传出神经主要投射到前额皮层、杏仁核、伏膈核、下丘脑、内侧内嗅皮层。对不同神经环路研究提示，背侧海马齿状回对于学习记忆功能的调节十分重要，而腹侧海马齿状回则更多的参与情绪调节。因此，海马神经元新生的抗抑郁作用主要由腹侧海马齿状回的神经元参与调节。

二、海马神经元新生与产后抑郁

妊娠作为女性特殊的生理时期，海马神经元新生的变化也引起了关注。MRI检测发现，孕妇海马体积的减小可持续到产后6个月。研究表明，与非妊娠的大鼠相比，大鼠妊娠的第7天、18天及21天神经细胞的增殖没有明显变化[15-16]。即使将妊娠次数考虑在内，在大鼠妊娠的第一天使用新生神经细胞的标记物5-溴脱氧尿嘧啶核苷(5-Bromo-2-deoxyUridine,Brdu)标记海马新生神经细胞，也没有发现海马神经细胞增殖的变化。进一步研究发现，整个孕期妊娠大鼠神经细胞的存活与非妊娠相比也没有发生明显变化[16-17]。与大鼠的研究结果基本一致，在小鼠妊娠第7天使用Brdu标记新生神经细胞也没有发现神经细胞的增殖变化[18]。然而使用Ki67作为神经细胞增殖的标记物，则分别在妊娠的第14.5天、16.5天和18.5天发现海马神经细胞增殖的增加[19]。在小鼠妊娠的第11～12天使用Brdu作为新生神经细胞的标记物，2周后发现产后早期海马新生神经细胞的数量与非妊娠小鼠相比明显减少[20]。研究结果的不同可能与动物品系及检测时间及方法的不同有关。

虽然妊娠期大鼠海马神经细胞的增殖未发生明显变化，但产后1天、2天、8天和14天大鼠海马的神经细胞的增殖与非妊娠相比明显减少[21]。产后神经细胞增殖状态与妊娠次数无明显相关性。使用Brdu标记海马新生神经细胞表明与非妊娠相比产后海马神经细胞的存活减少，且新生神经细胞存活的减少仅发生在初次妊娠的大鼠。

雌激素在孕晚期大幅上升及产后迅速下降被认为与产后抑郁密切相关。但是目前关于产后抑郁的海马神经细胞新生情况及其机制研究十分有限。使用激素模拟妊娠后撤退诱导产后抑郁，研究表明，产后抑郁大鼠海马神经细胞的增殖明显下降[22]。我们的相关研究使用产后抑郁的小鼠模型进一步证实产后抑郁小鼠海马新生神经元的突触数量及新生神经元的存活明显减少。海马神经元存活的减少与产后雌激素下降损伤NMDA受体依赖的细胞存活有关，产后脑源性神经营养因子BDNF水平的下降则影响了新生神经元突起的生长[23]。因此，产后海马神经细胞增殖及存活的大幅度减少是产后抑郁产生的重要原因之一。

使用海马神经元新生理论去解释产后抑郁的发生可能为产后抑郁的治疗开辟新的途径。但阐明这一理论仍有大量的工作需要完成。例如孕期雌孕激素水平的波动影响海马神经细胞新生机制尚不完全清楚。海马作为与学习记忆密切相关的脑区，其孕期学习记忆功能的变化是否与情绪调节相关。同时需要进一步明确不同脑区神经元之间的相互作用对抑郁的影响，如刺激杏仁核是否能增加海马神经元新生，是否参与抑郁调节的其他脑区如伏膈核等也受海马神经元新生的影响。此外，需要更多的关于产后抑郁症患者海马神经元新生的临床资料。需要进一步证明产后抑郁症与生活经历、年龄、医疗干预及神经元新生的减少相关性。在体评价海马神经元新生水平，制定评价人脑海马神经元新生的评价标准，结合患者的实际情况给予规范化个体化的治疗是我们今后努力的方向。

1 Wisner KL,Sit DK,Mcshea MC,et al.Onset timing,thoughts of self-harm,and diagnoses in postpartum women with screen-positive depression findings.JAMA Psychiatry,2013,70:490-498.

2 Galea LA,Leuner B,Slattery DA.Hippocampal plasticity during the peripartum period:influence of sex steroids,stress and ageing.J Neuroendocrinol,2014,26:641-648.

3 Wise T,Cleare AJ,Herane A,et al.Diagnostic and therapeutic utility of neuroimaging in depression:an overview.Neuropsychiatric Disease and Treatment,2014,10:1509-1522.

4 Zhang H,Zhao Y,Wang Z.Chronic corticosterone exposure reduces hippocampal astrocyte structural plasticity and induceshippocampal atrophy in mice.Neurosci Lett,2015,592:76-81.

5 Snyder JS,Soumier A,Brewer M,et al.Adult hippocampal neurogenesis buffers stress responses and depressive behavior.Nature,2011,476:458-461.

6 Sahay A,Scobie KN,Hill AS,et al.Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to improve pattern separation.Nature,2011,72:466-470.

7 Hill AS,Sahay A,Hen R,et al.Increasing Adult Hippocampal Neurogenesis is Sufficient to reduce anxiety and depression-Like Behaviors.Neuropsychopharmacology,2015,40:2368-2378.

8 Santarelli L,Saxe M,Gross C,et al.Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants.Science,2003,301:805-809.

9 Dagyte G,Trentani A,Postema F,et al.The novel antidepressant agomelatine normalizes hippocampal neuronal activity and promotes neurogenesis in chronically stressed rats.CNS Neurosci Ther,2010,16:195-207.

10 Yucel A,Yucel N,Ozkanlar S,et al.Effect of agomelatine on adult hippocampus apoptosis andneurogenesis using the stress model of rats.Acta Histochem,2016,118:299-304.

11 Kino T.Stress,glucocorticoid hormones,and hippocampal neural progenitor cells:implications to mood disorders.Front Physiol,2015,6:230.

12 Snyder JS,Soumier A,Brewer M,et al.Adult hippocampal neurogenesis buffers stress responses and depressive behavior.Nature,2011,476:458-461.

13 Fanselow MS,Dong HW.Are the dorsal and ventral hippocampus functionally distinct structures? Neuron,2010,65:7-19.

14 Kheirbek MA,Klemenhagen KC,Sahay A,et al.Neurogenesis and generalization:a new approach to stratify and treat anxiety disorders.Nat Neurosci,2012,15:1613-1620.

15 Furuta M,Br idges RS.Gestation-induced cell proliferation in the rat brain.Brain Res Dev Brain Res,2005,156:61-66.

16 Pawluski JL,Barakauskas VE.Galea LA.Pregnancy decreases oestrogen receptor alpha expression and pyknosis,but not cell proliferation or survival,in the hippocampus.J Neuroendocrinol,2010,22:248-257.

17 Pawluski JL,Van Den Hove DL,Rayen I,et al.Stress and the pregnant female:impact on hippocampal cell proliferation,but not affective-like behaviors.Horm.Behav,2011,59:572-580.

18 Shingo T,Gregg C,Enwere E,et al.Pregnancy-stimulated neurogenesis in the adult female forebrain mediated by prolactin.Science,2003,299:117-120.

19 Kim SK,Hwang IK,Yoo KY,et al.Pregnancy inhibits cell proliferation and neuroblast differentiation without neuronal damage in the hippocampal dentate gyrus in C57BL/6N mice.Brain Res,2010,1315:25-32.

20 Rolls A,Schori H,London A,et al.Decrease in hippocampal neurogenesis during pregnancy:a link to immunity.Mol.Psychiatry,2008,13:468-469.

21 Hillerer KM,Neumann ID,Couillard-Despres S,et al.Lactation-induced reduction in hippocampal neurogenesis is reversed by repeated stress exposure.Hippocampus,2014,24:673-683.

22 Green AD,GaleaL A.Adult hippocampal cell proliferation is suppressed with estrogen withdrawal after a hormone-simulated pregnancy.Horm Behav,2008,54:203-211.

23 Zhang Z,Hong J,Zhang S,et al.Postpartum estrogen withdrawal impairs hippocampal Neurogenesis and causes depression- and anxiety- like behaviors in mice.Psychoneuroendocrinology,2016,66:138-149.