乳腺癌与Bcl-2、Caspase-3的相关性研究与应用

刘斌，游金辉

(川北医学院附属医院核医学科，四川 南充 637000)

乳腺癌与Bcl-2、Caspase-3的相关性研究与应用

刘斌，游金辉

(川北医学院附属医院核医学科，四川 南充 637000)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。近年来细胞凋亡在乳腺癌发生发展过程中的作用得到许多关注。Bcl-2是细胞凋亡抑制基因，可以抑制细胞的凋亡过程，使细胞寿命延长；Caspase-3是细胞凋亡过程中最重要的凋亡执行者和中心分子，可对多种底物蛋白进行降解，从而促进细胞凋亡。Bcl-2、Caspase-3与乳腺癌的发生发展有密切联系，但两者在乳腺癌中的表达存在差异，与乳腺癌的临床病理学特征及患者预后间的相关性仍有争议，有待进一步明确。

乳腺癌；细胞凋亡；Bcl-2；Caspase-3

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，多发生于乳腺腺上皮组织，每年约有54万人死于乳腺癌，癌症死亡原因位居第六。现阶段中国城乡女性乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，据2013年统计显示，其年发病率分别为18.5万、9.4万例[1]。乳腺癌的发病率现已超过宫颈癌跃居第一位，中国每年乳腺癌新发数量占全世界的12.2%[2]。现阶段，多数研究认为乳腺癌的发生、发展是多种因素综合、多步骤渐进的结果。通过对分子生物学的深入研究，细胞凋亡，即程序性死亡引起了学者的关注。正常乳腺组织细胞的增殖与凋亡是动态平衡的，因此乳腺癌的发病不仅与细胞增殖的失控有关，也与细胞凋亡的相关因素密切相关，同时细胞的增殖与凋亡状况也是临床上乳腺癌后期治疗的依据之一。近年来，国内外对于细胞凋亡因子与乳腺癌发生发展的研究已有较多报道，主要集中于Bcl-2、Caspase-3与乳腺癌发病机制的研究。乳腺癌的发生发展与两者信号通路调节间的关系尚存在疑点，就两者在乳腺癌组织中的表达情况，多数学者认为Bcl-2在乳腺癌中呈现高表达，而Caspase-3的表达情况尚存在争议，两者对于乳腺癌患者的预后评估也存在争论。现就乳腺癌与Bcl-2、Caspase-3相关性研究进行简要概述。

1 Bcl-2、Caspase-3的结构与功能

1.1 Bcl-2的结构与功能

Bcl-2基因(B细胞淋巴瘤/白血病基因-2)，是调控细胞凋亡的重要基因，最早作为人类滤泡性淋巴瘤的细胞遗传学标志。1985年Tsujimoto等[3]首先用18号染色体特异性的DNA探针从滤泡性非霍奇金B淋巴瘤的染色体中分离获得Bcl-2基因，该基因定位于染色体18q21上，全长约230 kb。Bcl-2家族蛋白作为凋亡的重要调节因子，具有双重的身份，不仅可以抑制细胞凋亡，还可以促进细胞凋亡。Bcl-2蛋白作为抑制细胞凋亡的代表，主要由239个氨基酸组成，相对分子质量为26 KD，定位于线粒体、内质网和核周膜，在多种细胞的激活和发育过程中发挥着作用，在多种人体组织细胞中有表达，如造血细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌细胞等。文献报道[4-5]，Bcl-2蛋白参与抗凋亡通路的信号传导的方式有：(1)Bcl-2的过度表达，减少氧自由基的产生和脂质氧化物的形成，通过影响细胞的氧化还原电位来抑制凋亡；(2)Bcl-2蛋白可能是线粒体PT孔道的组成成份，能封闭Bax形成孔道的活性，使促进凋亡的一些蛋白质如细胞色素c、凋亡诱导因子(AIF)不能自由释放；(3)Bcl-2可以抑制细胞色素c的释放，从而导致上游Caspase蛋白酶活化障碍，阻止Caspase的级联反应，防止细胞凋亡；(4)Bcl-2通过调节细胞膜的转运功能引起钙离子浓度的变化，从而激活内源性内切酶和谷氨酰转移酶，影响细胞核的凋亡。可见，Bcl-2蛋白是继癌基因和抑癌基因后的第三类基因，即凋亡抑制基因，可以通过抑制细胞的凋亡过程，引起细胞永生化，参与肿瘤的形成与发展。

1.2 Caspase-3的结构与功能

天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)，是近年来Caspase家族中最重要的凋亡因子之一，在多种组织中均有表达，如淋巴结、骨髓、上皮等组织，在恶性肿瘤组织中呈差异性表达。在Caspase家族成员中，Caspase-3处于凋亡反应的下游，是多种凋亡信号的聚集点，它的活化是凋亡进入不可逆阶段的标志[6]。Caspase-3一般以非活化形式存在于细胞质中，在多种凋亡信号刺激下被激活，作为细胞凋亡的重要执行者，可降解多种蛋白，从而导致细胞的凋亡。Caspase-3的活化途径为[7]：经细胞表面膜受体如Fas、TNFR1等活化；另一条途径是死亡刺激因子作用于线粒体，引起后者释放细胞色素c，进而活化Caspase-3。Caspase-3还可以通过对某些底物蛋白质进行切割而引起细胞周期阻滞，破坏细胞的平衡状态及修复机制，使维持细胞结构的物质解体，从而导致细胞凋亡[8]。

2 Bcl-2、Caspase-3与乳腺癌

2.1 Bcl-2与乳腺癌

Bcl-2作为抗凋亡作用的主要蛋白，在正常乳腺导管上皮中呈弱阳性，但其在乳腺癌组织中的表达率相较于癌旁组织、良性组织及正常组织较高[9]。李美玲[7]应用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶(S-P)免疫组化法，检测Bcl-2在10例正常乳腺组织、10例乳腺不典型增生组织及56例乳腺癌组织中的表达情况，发现Bcl-2在正常乳腺组织、乳腺不典型增生组织中表达的阳性率(分别为10%、40%)均低于乳腺癌组织(62.5%)；Bcl-2的表达与淋巴结转移、组织学分级有关，与年龄、肿块大小、临床TMN分期均无关。有研究[10]指出，在乳腺的癌变过程中，Bcl-2蛋白的表达逐渐增高，说明其在乳腺的癌变过程中发挥重要作用。部份学者探讨了Bcl-2的表达与乳腺癌多种临床病理学指标之间的关系。黄信等[11]通过对124例乳腺癌进行免疫组化检测，发现Bcl-2表达与肿瘤大小、脉管癌栓、临床分期、组织学分级、ER与PR表达有关，同样得出Bcl-2在乳腺癌组织中呈高表达，阳性率为68.5%(85/124)。Ruibal等[12]以72例非激素依赖型浸润性导管癌为研究对象，得出Bcl-2(+)的患者其腋窝淋巴结更易受累且预后较差，但是在组织学分级为III级时，Bcl-2(-)患者肿瘤的增殖活性要强于Bcl-2(+)患者。有文献[13]报道，不同分子亚型的乳腺癌Bcl-2的表达不同，HER-2过表达型和三阴型癌组织Bcl-2阳性表达率均低于Luminmal A型和Luminal B型，该结论也间接说明Bcl-2与ER、PR表达呈正相关。

由于Bcl-2与乳腺癌临床病理因素之间的关系，Bcl-2常常被用于评估乳腺癌患者的预后情况。然而，Bcl-2的表达与肿瘤患者预后的关系存在差异。Bcl-2高表达的慢性淋巴细胞白血病、胃癌、胰腺癌患者，其预后往往较差；相反，乳腺癌中Bcl-2高表达的乳腺癌患者其预后较好。主要是由于Bcl-2的表达受雌激素调节，且与ER、PR表达呈正相关，而ER、PR阳性的乳腺癌患者对内分泌治疗反应好[14]。有研究[15]发现，乳腺癌Bc1-2表达与肿瘤的良恶性呈负相关，组织学分级越高，Bcl-2表达越低，但是在激素受体阴性及三阴性乳腺癌中[16]，Bcl-2阳性的患者总生存期(OS)及无病生存期(DFS)较阴性患者低，尤其是在未进行辅助治疗及绝经后的患者中较为显著，该结果认为Bcl-2表达对于非激素依赖型及三阴性乳腺癌患者的预后不良。可见，Bcl-2的表达对于不同病理类型的乳腺癌意义不同；Bcl-2能否作为乳腺癌患者预后情况及复发转移的评价指标，需结合其他病理学因素及不同分子亚型的乳腺癌，不能单一而论。

国内外对于乳腺癌新化疗药物的研究大多都集中在Bcl-2介导的抑制细胞凋亡的信号通路。Curry等[17]认为，PMCA2(质膜Ca2+-ATP酶异构体)可以作为乳腺癌治疗的潜在靶点，他们发现阻断PMCA2的表达可以启动Bcl-2抑制剂ABT-263的作用从而引起乳腺癌细胞MDA-MB-231的死亡；Talaiezadeh等[18]以乳腺癌细胞MCF-7为研究对象，通过siRNA介导的Bcl-2基因阻断来处理细胞株，观察到癌细胞生存率显著降低，且这一效应在24 h最为明显。说明乳腺癌新型化疗药物主要是通过抑制Bcl-2的表达来影响细胞的生长，也间接说明bcl-2信号通路参与了乳腺癌的形成机制。另外，有文献[19]认为，Bcl-2所引起的抗凋亡作用是乳腺癌多重耐药性的主要原因之一。可见，细胞凋亡的异常控制对于乳腺癌的进展及其后期的治疗密切相关。

临床上乳腺癌的影像学诊断主要依赖于钼靶、B超、MRI及PET/CT。李刚等[20]通过分析乳腺癌MRI征象与Bcl-2表达之间的关系，得出乳腺癌的MRI征象与Bcl-2的表达密切相关，且呈明显负相关，可以反映乳腺癌的某些分子生物学特性，有助于指导临床治疗及预后的评估。因此，将乳腺癌Bcl-2表达情况与其影像学征象相结合进行临床试验研究可以探究两者之间更多的相关性。

2.2 Caspase-3与乳腺癌

Caspase-3作为细胞凋亡的主要效应因子，主要是通过裂解特异性底物蛋白发挥作用。李美玲[7]发现，Caspase-3在正常乳腺组织、乳腺不典型增生组织、乳腺癌组织的阳性表达率分别为100%、90%、51．8%，存在显著性差异；国内多数研究证实，Caspase-3在乳腺癌中的表达水平明显低于癌旁相对正常组织和乳腺良性病变组织[21]，并认为Caspase-3的低表达可能使乳腺癌细胞避开细胞凋亡的凋亡节制点，从而大量增殖，最终导致乳腺癌的进展。也有少数作者认为即使乳腺癌病灶中的Caspase-3蛋白较高，但是其并非以活化形式存在。王进京等[22]通过分析不同活化状态的Caspase-3在乳腺癌中的表达，得出Caspase-3蛋白在浸润性导管癌(IDC)、导管内癌(DCIS)中的表达均高于癌旁组织，但并非以活性Casapse-3的形式存在，提示Caspas-3活化障碍可导致乳腺癌肿瘤细胞凋亡异常。可见，不同研究中Caspase-3蛋白表达的差异，可能与临床样本量、收集病例的时间长短及乳腺癌的不同病理类型等有关。

国外对于Caspase-3的研究主要关注其对乳腺癌预后的影响，但尚未得出一致的结论。细胞凋亡就是清除无功能细胞及对机体有害的细胞，因此，理论上认为，Caspase-3在肿瘤细胞中表达越高，其在该细胞凋亡过程中发挥的效应也就愈强，所以受损的DNA会通过这一调亡作用被机体清除，因此Caspase-3高表达的患者预后较好。但是临床上Caspase-3对于肿瘤预后的判断差异较大。在结肠癌及Burkitt淋巴瘤中，活化的Caspase-3高表达的患者其预后较好[22-24]，而在胃癌、卵巢癌及宫颈癌中，结果恰好相反，Caspase-3活化较高的患者其总体生存期缩短[25]。Caspase-3对于乳腺癌的预后价值也有着不同的结论。Devarajan等[26]通过Western blot分析乳腺癌中Caspase-3蛋白的表达，观察到将近75%的乳腺癌细胞中缺乏Caspase-3的转录及蛋白的表达，提示乳腺癌细胞中Caspase-3表达的缺失有助于乳腺癌细胞的生存。同样，Faraglia等[27]也认为Caspase-3的缺失可以提高乳腺癌细胞的生长潜能从而促进肿瘤的发展，并且这一作用与其蛋白酶活性无关。然而，随着对Caspase-3研究的深入，多数研究倾向于Caspase-3的高表达对于乳腺癌并不是一个预后良好的指标。Himuro等[28]发现，活化的Caspase-3在乳腺癌患者新辅助化疗后的残存病灶中的表达愈高其预后愈差，且乳腺癌复发风险增高，通过秩和检验得出，Caspase-3活化较高的患者总生存期(OS)及无病生存期(DFS)均较低。Liu等[29]的研究显示Caspase-3的活化可能促进放化疗所引起的基因组不稳定和对哺乳动物的致癌作用，这一结论与原来认为的Caspase-3的抑癌作用完全相反。该研究认为，在辐射引起染色体畸变的过程中活化的Caspase-3发挥着重要作用，然而这一结果是基于小鼠的基础实验所得出的初步结果，多数研究还是通过Caspase-3的表达情况与患者的随访结果对其预后进行评估 ，当中有许多不可控的外在因素，因此，后续的实验设计应集中在放化疗后病人的基因组与Caspase-3表达之间的研究，以期得出更加可信的结果。可见，乳腺癌预后与Caspase-3之间的关系较为复杂，目前尚有争论，关于Caspase-3表达与其他临床病理因素之间的关系争议也比较大。

3 乳腺癌中Bcl-2与Caspase-3的关系

Bcl-2蛋白主要是抑制细胞凋亡，而Caspase-3是执行细胞凋亡的蛋白，两者具有密切联系。关于Bcl-2与Caspase-3之间相互作用的变化过程已成为目前凋亡信号传导途径研究中的主要热点问题之一。近年来，国内多数文献认为在乳腺癌中，Bcl-2与Caspase-3的表达呈负相关[7,30]，李美玲[7]发现Bcl-2阴性组中Caspase-3阳性表达率为76.2%(16/21)，Bcl-2阳性组中Caspase-3的阳性表达率为37.1%(13/35)，差异显著；两者与乳腺癌临床病理学之间的关系也不尽相同，可以认为在乳腺癌的发生发展中两者存在一定的关系。Bcl-2可以抑制细胞色素c的释放，阻断Caspase-3活化，阻止Caspase的级联反应，防止细胞凋亡，还可以参与抑制Caspase-3的合成，另外，Bcl-2不仅作用于Caspase-3的上游，还可以作为Caspase-3的底物，被其酶解的Bcl-2片段产生了功能转换，由原来的抑制凋亡转变为触发凋亡[31-32]。近年来，国内外多个研究显示，乳腺癌新型药物的作用机制主要就是通过调节Bcl-2及Caspase-3来发挥作用的。有文献[33]指出黄连素联合顺铂应用于乳腺癌细胞MCF-7可引起Bcl-2的下调及活化Caspase-3的上调，从而抑制乳腺癌细胞的生长。庞雪利等[34]通过探讨白细胞介素8(IL-8)对乳腺癌细胞MCF-7凋亡的影响及其机制发现，IL-8通过上调Bcl-2的表达和下调Caspase-3的表达抑制MCF-7乳腺癌细胞凋亡，这进一步证明Bcl-2与Caspase-3对于乳腺癌的发生发展及其后期化疗药物的作用机制存在密切关系。

4 问题与展望

近年来，关于乳腺癌与Bcl-2及Caspase-3之间的研究主要集中在两者对于乳腺癌患者预后的作用，虽然多数研究显示Bcl-2高表达及Caspase-3低表达的乳腺癌患者预后较差，但是根据目前的研究现状还存在一定的争议，至于两者与乳腺癌临床病理学之间的联系，不同的研究所得出的结果也存在较大差异，因此在这方面迫切寻找新的研究途径。

鉴于乳腺癌的早期筛查是通过影像学手段实现的，因此，后期研究是否可以尝试将乳腺癌影像学征象与Bcl-2及Caspase-3的表达联系起来，将乳腺癌的诊治推向分子水平？随着医学水平及设备的不断发展，医学研究已经从传统医学过渡到分子医学，而核医学设备的发展为这一转变提供了良好的基础，尤其是PET/CT的问世。目前PET/CT已经广泛应用于多种肿瘤疗效的评价，因此通过联合乳腺癌PET/CT成像及Bcl-2及Baspase-3的表达，或许能对目前的争议提供很好的解决办法。另外，乳腺癌的远处转移与其预后密切相关，尤其是骨转移，有文献报道存在腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者发生骨转移的风险较无淋巴结转移的患者高出近3.5倍。因此，通过将乳腺癌患者的淋巴结转移状态及骨显像结果相联系，再结合Bcl-2及Caspase-3的表达，也许可以更加明确Bcl-2与Caspase-3对乳腺癌的意义。

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(学术编辑：李素平)

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邮箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The relevant research and application between Bcl-2 and Caspase-3 with breast cancer

LIU Bin，YOU Jin-hui

(DepartmentofNuclearMedicine,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000，Sichuan，China)

Breast cancer is one of the most common malignant tumors in women.The incidence of breast cancer has been increasing year by year.In recent years,the cell apoptosis has been paid more attention in the development of breast cancer.Bcl-2 is the anti-apoptotic gene,which can inhibit cell apoptosis and prolong cell life.Caspase-3 is the most important central molecule and the executor of apoptosis,which can degrade a variety of substrate proteins,and lead to cell apoptosis.Bcl-2 and Caspase-3 are closely associated with the pathogenesis of breast cancer.But there are significant differences about the expression of Bcl-2 and Caspase-3 in breast cancer.In addition,it is a controversial issue that the relationship between Bcl-2 and Caspase-3 with the clinicopathological characteristics of breast cancer and the prognosis of breast cancer patients,which need for further study.

Breast cancer；Cell apoptosis；Bcl-2；Caspase-3

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.044

2014年南充市应用技术研究与开发资金项目(14A0041)

2016-11-07

刘斌(1988-)，男，硕士研究生。

游金辉，E-mail：youjh@126.com

时间：2017-8-15 11∶26 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.088.html

1005-3697(2017)-04-0638-05

R737.9

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