血清糖类抗原125、人附睾蛋白4及卵巢癌风险预测模型指数在卵巢恶性肿瘤诊断中的重要价值

胡晓琳 王 凤 魏佳宁 赵莎莎 刘子玲

(吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春 130021)

血清糖类抗原125、人附睾蛋白4及卵巢癌风险预测模型指数在卵巢恶性肿瘤诊断中的重要价值

胡晓琳 王 凤 魏佳宁 赵莎莎 刘子玲

(吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春 130021)

目的 探究血清糖类抗原(CA)125、人附睾蛋白(HE)4水平以及两者联合计算得出的卵巢恶性肿瘤风险预测模型(ROMA)指数在中国吉林省卵巢恶性肿瘤诊断中的重要价值。方法 84例卵巢恶性肿瘤患者，117例良性肿瘤患者，同时随机选取健康女性40例，检测患者接受卵巢肿瘤手术前的血清CA125、HE4水平，并根据以上两者水平及绝经状态计算出相应的ROMA指数。结果 卵巢恶性肿瘤组血清CA125、HE4水平和ROMA指数，均高于对照组和良性肿瘤组(P<0.001)。CA125、HE4 和 ROMA指数三者的工作特征(ROC)曲线及曲线下面积(AUC)分别为0.948、0.970、0.975。CA125、HE4和ROMA指数的灵敏度分别为0.833、0.905、0.929，而CA125具有与ROMA指数相同的特异度，优于HE4。 结论 HE4、CA125以及患者绝经状态的ROMA指数显著提高了卵巢恶性肿瘤诊断的准确性。

卵巢良性肿瘤;卵巢恶性肿瘤;糖类抗原125;人附睾蛋白4;卵巢癌风险预测模型指数

卵巢恶性肿瘤在女性生殖道肿瘤中发病率占25%～30%〔1〕。目前糖类抗原(CA)125是卵巢恶性肿瘤的预测和疗效监测中应用最广泛的肿瘤标志物，它在罹患卵巢恶性肿瘤的女性中检出率为80%，然而只有50%的患者分期为早期〔2〕，在一些常见的良性妇科肿瘤疾病例如子宫内膜异位症及子宫肌瘤中CA125同样明显高于正常值〔3〕。人附睾蛋白(HE)4的研究及应用使卵巢恶性肿瘤诊断的灵敏度与特异性显著提高。HE4可见于生殖道及呼吸道肿瘤，尤其在卵巢肿瘤中过表达〔4〕。在超过一半的卵巢恶性肿瘤病例中并不表达CA125，然而却伴有HE4的升高〔5〕，因此这一发现促使双标记算法的发展(结合HE4、CA125以及患者的绝经状态),称为卵巢恶性肿瘤风险预测模型(ROMA)。本文拟探究血清CA125、HE4水平以及两者联合计算得出的ROMA指数对中国吉林省卵巢恶性肿瘤患者诊断中的重要利用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月至2016年1月就诊于吉林大学白求恩第一医院并经我院病理科确诊为卵巢肿瘤的201例患者，其中卵巢恶性肿瘤组患者84例：浆液型腺癌65例，透明细胞癌7例，黏液性腺癌5例，混合性癌3例，颗粒细胞癌2例，子宫内膜样癌2例；良性肿瘤患者117例：畸胎瘤43例，囊腺瘤41例，卵泡囊肿13例，子宫内膜异位症10例，卵巢炎性包块9例，Brenner瘤1例；随机选取同期健康体检女性40例作为对照组。受试者年龄20～75岁。

1.2 研究方法 测定所有受试者CA125、HE4数值；使用CA125试剂盒(电化学发光法)测量CA125数值，使用HE4试剂盒(酶联免疫法)测定HE4数值。 ROMA指数根据CA125、HE4数值及绝经状态计算，计算公式〔6〕:绝经前预测指数(PI)=-12+2.38×ln(HE4)+0.062 6×ln(CA125)；绝经后PI=-8.09+1.04×ln(HE4)+0.732×ln(CA125)；ROMA指数(%)=〔exp(PI)×100〕/〔1+exp(PI)〕。ln为自然对数，exp为指数函数。闭经时间超过1年者定为绝经状态。描绘受试者工作特征(ROC)曲线并计算ROC曲线下面积(AUC)以评价CA125、HE4及ROMA指数的诊断价值。

1.3 统计学处理 采用SPSS23.0软件进行t检验、费希尔检验或χ2检验。

2 结 果

2.1 各组CA125、HE4及ROMA指数比较 见表1。交界性肿瘤因其例数太少而未纳入研究。年龄≥50岁的绝经后女性罹患卵巢恶性肿瘤的风险更高(P<0.001)，而卵巢恶性肿瘤患者的血清CA125、HE4及ROMA指数均明显高于对照组和良性肿瘤组(P<0.001)。

表1 各组CA125、HE4及ROMA指数比较(中位数，四分位间距)

2.2 血清CA125、HE4及ROMA指数的对卵巢恶性肿瘤诊断价值的比较 血清CA125、HE4和ROMA指数三者对卵巢恶性肿瘤诊断灵敏度递增，对应的AUC递增。CA125和ROMA指数具有相同的特异度，而HE4的特异度低于上述两者。ROMA指数的灵敏度及阳性预测值均高于CA125和HE4。见表2，图1。

表2 CA125、HE4、ROMA灵敏度、特异度及AUC

图1 HE4、CA125及ROMA指数诊断卵巢 恶性肿瘤的ROC曲线

3 讨 论

卵巢恶性肿瘤是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因，因其早期缺少特异性的临床症状，超过70%的卵巢恶性肿瘤患者诊断时已处于晚期，因此及早发现并合理治疗尤为重要。 CA125是较早应用于诊断卵巢恶性肿瘤的常用肿瘤标志物〔7〕,但其灵敏度和特异度均差强人意〔8〕。 随着研究的进展，Kirchhoff等〔9〕及Hellstrm等〔10〕指出HE4也可作为卵巢恶性肿瘤诊断的重要肿瘤标志物，而且比CA125更具优势。国内外更多研究中心显示，ROMA与其他肿瘤标志物相比可以更好地预测绝经前后女性罹患卵巢恶性肿瘤的风险并提高其诊断率〔11〕，具有更好的灵敏度和特异度,因此检测血清CA125和HE4，同时结合ROMA值对卵巢恶性肿瘤和其他妇科疾病的早期诊断具有相当重要的意义。

本研究提示ROMA指数在卵巢恶性肿瘤的诊断具有更好的诊断价值，因此ROMA指数是卵巢恶性肿瘤早期发现较为理想的诊断指标。 但该研究结果提示，HE4较CA125具有更高的灵敏度，而CA125的特异度和阳性预测值均高于HE4，这与一些外文文献报道的HE4比CA125具有更优越的特异度和阳性预测值的结论不同，这可能与该研究中纳入的样本数以及所采用的检测方法不同，另外不同地域、不同人种之间CA125和HE4的一般表达水平及卵巢恶性肿瘤的发生率之间存有一定差异，而以上因素也可影响特异度、灵敏度、阳性预测值和阴性预测值〔8〕。

综上所述，目前结合HE4、CA125以及患者绝经状态的RO-

MA指数显著提高了卵巢恶性肿瘤诊断中的准确性，但由于本研究纳入标本量有限,有待收集更多病例标本进行更加系统的分析研究。

1 Sabuszewska-Józwiak A,Dmoch-Gajzlerska E,Kozakiewicz B,etal.The prognostic significance of thrombocytosis in ovarian cancer〔J〕.Ann Agric Environ Med,2015;22(4):731-5.

2 Zurawski VR Jr,Knapp RC,Einhorn N,etal.An initial analysis of preoperative serum CA 125 levels in patients with early stage ovarian carcinoma〔J〕.Gynecol Oncol,1988;30(1):7-14.

3 Buamah P.Benign conditions associated with raised serum CA-125 concentration〔J〕.J Surg Oncol,2000;75(4):264-5.

4 Schummer M,Ng WV,Bumgarner RE,etal.Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas〔J〕.Gene,1999;238(2):375-85.

5 Moore RG,Brown AK,Miller MC,etal.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass〔J〕.Gynecol Oncol,2008;108(2):402-8.

6 Moore RG,McMeekin DS,Brown AK,etal.A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass〔J〕.Gynecol Oncol,2009;112(1):40-6.

7 Roman LD,Muderspach LI,Stein SM,etal.Pelvic examination,tumor marker level,and gray-scale and Doppler sonography in the prediction of pelvic cancer〔J〕.Obstet Gynecol,1997;89(4):493-500.

8 Romagnolo C,Leon AE,Fabricio AS,etal.HE4,CA125 and risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA) as diagnostic tools for ovarian cancer in patients with a pelvic mass:an Italian multicenter study〔J〕.Gynecol Oncol,2016;141(2):303-11.

9 Kirchhoff C，Habben I，Lye HR，etal.A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitom〔J〕.Bid Reprod,1991;45(2)：350-7.

10 Hellstrm I，Raycraft J，Hayden-Ledbetter M，etal.The HE4 (WFDC2)protein is a biomarker for ovarian carcinoma 〔J〕.Cancer Res，2003;63(13)：3695-700.

11 Moore RG,Jabre-Raughley M,Brown AK,etal.Comparison of a novel multiple marker assay vs the risk of malignancy index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass〔J〕.Am J Obstet Gynecol,2010;203(3):228.

〔2016-05-20修回〕

(编辑 李相军)

吉林省发改委课题基金(2015Y030-1)

刘子玲(1964-)，女，教授，主任医师，博士生导师，主要从事恶性肿瘤及血液病的应用基础研究。

胡晓琳(1989-)，女，硕士，主要从事恶性肿瘤及血液病的应用基础研究。

R73

A

1005-9202(2017)04-0908-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.055