血糖波动与糖尿病慢性并发症

池建昌+高从军

【摘要】 血糖波动是糖尿病并发症的潜在危险因素， 氧化应激是血糖波动引起糖尿病并发症的机制。目前没有公认的评估血糖波动的金标准， 评估日内血糖波动的代表性指标包括血糖的标准差及平均血糖波动幅度（MAGE）， MAGE使用动态血糖监测（CGM）系统易于测量。而日内血糖波动加速了高危患者冠状动脉疾病的进展。

【关键词】 血糖波动；微血管并发症；大血管并发症

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.092

平均血糖相同的糖尿病患者往往血糖变异的程度不同， 这种现象称为血糖波动。目前很多研究认为血糖波动与糖尿病并发症有相关性。CGM系统的应用对短期血糖波动的监测及血糖波动的理解具有革命性意义。本文对血糖波动的测量方法及血糖波动的临床意义做综述如下。

1 血糖波动的测量

血糖波动最有意义的评估方法尚无金标准。其中最常用的方法是血糖的标准差（SD）， 它可由自我血糖监测（SMBG）计算。而随着CGM系统的使用， 平均血糖波动幅度（MAGE）也得到了广泛应用。

1. 1 日内血糖波动 评估日内血糖波动最简单的方法是SD或变异系数（CV）， 可通过一天内多个SMBG计算得出， 通常使用7点血糖。但一些重要的血糖波动可能在两次测量之间遗漏， 而且难以获得夜间血糖波动情况。然而， CGM系统能够克服上述弊端， 尽管CGM数据仍然不是正态分布的， 而正太分布是计算SD必需的条件。有研究显示， 在重症监护室中， SD以及相关的测量方法是证明血糖波动与死亡率相关的唯一方法[1]。因此， 一些研究组建议将SD作为评估日内血糖波动的首选方法[2]。

MAGE最初是使用每小时的静脉血糖计算的， 目前已成为评估CGM数据的首选方法。根据糖尿病患者24 h内CGM值计算出SD， 除去所有幅度未超过一定阈值 （一般为1 SD）的血糖波动后， 根据第一个有效波动的方向计算血糖波动幅度， 统计出有效血糖波动的频率及平均幅度， 目前已创造出自动算法[3]。通过该方法计算的血糖波动， 平均血糖值成为血糖波动的参考点， 优点在于其变化不依赖于血糖的整体水平， 能反映血糖波动程度， 而不是离散度。然而， MAGE仅代表平均值较大的波动而忽略<1 SD的波动， 因此该方法可能忽略了波动小且比较重要的血糖波动。

M值由24 h内6次血糖参考值计算， 可用于评估1型糖尿病（T1DM）血糖控制情况。该方法测量80～120 mg/dl “理想”值的血糖波动情况。“理想”值定义的的差异， 限制了各研究结果的比较性。此外， M值随着血糖波动增加和血糖控制不佳而升高， 使它很难区分患者是平均血糖水平升高还是血糖波动升高。此外， 低血糖对M值的影响比高血糖更大。因此这种方法作更多作为血糖控制指标应用于临床。

除了直接测量血糖以外， 有研究建议将血清1， 5-脱水葡萄糖醇（1， 5-AG）作为评估血糖波动的方法[4]。1， 5-AG作为多元醇， 在血糖水平正常者中， 其数值稳定在一定范围内， 在肾脏的重吸收可被过度排泄的尿糖抑制， 血糖浓度越高， 血浆1， 5-AG浓度越低。而尿糖仅在血糖浓度>160 mg/dL时出现， 因此， 在检测低于该范围的血糖波动时1， 5-AG几乎无用。此外， 由于慢性和间歇性高血糖时1， 5-AG的浓度非常低， 当平均血糖持续高时， 血糖波动和1， 5-AG的相关性差。因此， 仅限于糖化血红蛋白（HbA1c）<8%的餐后高血糖患者使用1， 5-AG浓度作为血糖波动的标志物[5]。由于1， 5-AG不能直接测量血糖波动， 限制了它评估血糖波动大小和频率的能力。

1. 2 日间血糖波动 测量日间血糖波动最简单的方法是空腹血糖的SD。日间血糖平均绝对差（MODD）指连续2 d血糖谱相匹配血糖绝对差的均值， 可作为MAGE和平均血糖的補充。因为就餐的时间会大大影响MODD的数值， 故制定严格的饮食方案对该数据的准确测量至关重要。

1. 3 长期血糖波动 空腹血糖或HbA1c的SD可用于评估长期血糖波动情况。有研究显示， HbA1c的SD是微血管并发症的重要预后因素。

2 血糖波动对糖尿病慢性并发症的影响

糖尿病控制与并发症实验（DCCT）显示， 具有相同HbA1c的T1DM患者， 强化治疗组与常规治疗组发生微血管并发症的风险不同。血糖波动可能在其中起重要作用， 虽然这个假说已被研究者本人[6]否定， 但血糖波动与糖尿病并发症关系的讨论仍持续存在。对DCCT的讨论目前仍无进展。两者之间的关联在很大程度上是推测的。

高血糖诱导氧化应激， 通过各种分子机制加重糖尿病并发症。许多证据表明， 血糖波动可加重氧化应激反应， 间歇性高血糖比持续性高血糖氧化应激更大。然而， 也有许多研究提出相反的结论[5， 7]。

2. 1 微血管并发症 对于T1DM患者， 许多研究对DCCT或糖尿病干预和并发症的流行学随访（EDIC）研究进行了二次分析。这些研究通过SMBG数据得出SD， 结果显示血糖波动与微血管并发症（视网膜病变和/或肾病）的发生及发展无相关性[6， 8， 9]。一项前瞻性研究对100例T1DM患者随访11年发现， SD只与周围神经病变的发生率和早期的预测（P=0.07<0.05）显著相关。但是这些研究数据均依赖于SMBG， 可能会遗漏测量之间的血糖波动， 不能精确的反应血糖波动情况。而T1DM使用CGM评估血糖波动的相关研究表明， 通过CGM而不是SMBG测量血糖波动， 微血管并发症和血糖波动之间存在强相关性[10]。我国研究也证实血糖波动与糖尿病周围神经病变密切相关， 王国凤等[11]研究显示， CGM测量的MBG、MAGE与周围神经病变的严重程度呈正相关。朱震宏等[12]研究也显示相较神经传导正常组， 神经传导异常组血糖波动系数（CV）、MAGE均明显升高， CV、MAGE为影响神经传导速度的独立危险因素。然而， 一个相反的研究表明， T1DM或2型糖尿病（T2DM）患者使用CGM得出血糖波动与视网膜病变之间无相关性[13]。上述结果表明， 血糖波动可能特别容易损伤神经系统， 而对其它微血管并发症， 尚需要更多的研究来明确日内血糖波动和微血管并发症之间的关系。

2. 2 大血管并發症 在DCCT研究中， SD并非T1DM患者心血管事件的预测因子。对于T2DM患者， 研究表明， 在老年患者中长期的空腹血糖变异性是心血管死亡率的预测因素[14]。急性心肌梗死后基础胰岛素和餐时胰岛素的比较研究（HEART2D研究）， 通过监测7点血糖得出， 绝对平均血糖（MAG）与心血管终点事件无相关性， 但两治疗组之间SD或MAGE均显著不同， 而该研究仅仅是应用MAG来评估血糖波动， 而未用其它方法评估， 使该结论受到了很多质疑。在急性心肌梗死患者中， 入院时的CGM数据得出的MAGE可独立预测主要不良心血管事件[15]。随后的横断面研究也显示， 通过CGM测定的短期血糖波动与冠状动脉疾病的严重程度相关[16]。然而很多T2DM相关研究中有许多复杂因素的参与， 如单用饮食控制、饮食及口服降糖药物、胰岛素治疗， 可能是混杂因素相互作用产生的结果。因此需要进一步的亚组分析， 以更准确地评估这一人群的危险因素。

3 讨论

虽然很多研究结果不同， 但仍可以得出部分结论。首先， 在没有血糖波动测定金标准的情况下， MAGE和SD已成为血糖波动检测的首选方法。因为CGM有更多的数据， 在评价血糖波动方面CGM系统可能优于SMBG。其次， T1DM患者只有很少的证据支持短期血糖波动和微血管并发症存在关联， 且结果缺乏可重复性， 因此需要更多的研究确定是否两者之间存在关联， 进一步确认需要使用CGM系统。对于大血管并发症， 虽然HEART2D研究表明， 糖尿病患者急性心肌梗死后降低血糖波动并不能改善心血管预后， 但随后的研究表明， T2DM患者中， 血糖波动有可能加速高危患者的冠状动脉疾病。因此， 为确定血糖波动与大血管并发症的风险， 仍需大规模的随机对照试验证实。

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