瘦素与结直肠癌发生的相关性研究进展

向德森 综述，黄 俊，熊亚立 审校

(重庆市黔江中心医院：1.普外科，2.检验科 409000)

·综 述·

瘦素与结直肠癌发生的相关性研究进展

向德森1综述，黄 俊2△，熊亚立1审校

(重庆市黔江中心医院：1.普外科，2.检验科 409000)

结直肠恶性肿瘤；瘦素；瘦素受体；肥胖；信号通路

随着人们饮食习惯改变，加上环境污染，近年来，结直肠癌发病率呈现逐年增加的趋势[1],发病率及病死率高居恶性肿瘤前4位。肥胖是许多疾病的危险因素，包括恶性肿瘤。大多数结直肠癌的发生和发展从腺瘤、息肉开始，肥胖患者脂肪细胞分泌的脂肪因子如脂联素、瘦素与结直肠腺瘤存在密切关系[2]。脂肪细胞不仅能储存能量，同时也能分泌多种激素类蛋白。其中脂肪细胞分泌的瘦素、脂联素为胰岛素敏感因子，在能量平衡、葡萄糖和脂质代谢等方面发挥着重要的作用[3]。有研究表明，脂联素、瘦素与结直肠癌有一定相关性[4-5]。本文综述了瘦素与结直肠癌发生的关系及新近的临床研究进展。

1 瘦素及瘦素受体

瘦素为肥胖基因编码的产物，是由167个氨基酸组成的激素蛋白质，瘦素通过与瘦素受体结合而发挥作用。瘦素为脂肪细胞因子家族中的一员，在脂肪组织新陈代谢及能量消耗方面起着重要的作用[6-7]。由于生活水平的提高及饮食结构的改变，肥胖人群有上升趋势，而瘦素是肥胖症发生的关键因素[8]。有研究认为肥胖为结直肠癌患病的主要风险[9]。

瘦素通过与db基因编码的特异性受体结合而发挥作用[8]，瘦素或瘦素受体基因的缺乏会导致严重的肥胖症和肥胖相关性糖尿病[10]。细胞因子受体家族成员众多，其中包括白介素受体、γ-干扰素受体、促红细胞生成素受体、催乳素受体等，而瘦素受体是细胞因子受体家族成员之一。瘦素受体(ob-R)存在多种异构体，通过选择性剪接可将ob-Rf 异构成ob-Ra。这些异构体细胞外结构相同，跨膜长度及细胞内的结构存在不同。长臂瘦素受体亚型(ob-RL)为信号传输的功能区域，与瘦素结合发生作用。短臂瘦素受体(ob-RS)的功能仍有待进一步研究证实。瘦素发挥作用的具体结构区域仍不清楚，但其发挥作用被认为是由下丘脑调节的。ob-RL在人体内广泛表达于外周组织，目前有大量证据表明瘦素在外周组织发挥作用[11]。

2 瘦素的相关信号通路

瘦素可以刺激结直肠癌细胞的生长、增殖。多种结直肠癌细胞系的体外培养，瘦素可通过激活多种信号通路促进结直肠癌细胞的增殖，包括JAK/STAT、PI3K/AKT、MAP激酶通路[12-14]。

2.1 瘦素和JAK/STAT 通路的关系 Janus激酶(JAKs)为细胞质酪氨酸激酶家族中的成员，与膜受体结合快速将信号从细胞表面传导至细胞核内发挥着重要作用。酪氨酸激酶家族有4种酪氨酸激酶(TyK2、JAK1、JAK2和JAK3),他们彼此之间拥有共同的结构域。细胞因子或生长因子通过与其受体结合，激活JAK激酶进而介导下游STAT的磷酸化。磷酸化的STAT蛋白形成二聚体，转移到细胞核内，结合到特定DNA元件上，诱导和调节靶基因的表达。瘦素通过与瘦素受体长臂(OB-R)结合刺激JAK-STAT通路，这条通路是瘦素发挥生物学效应的主要途径[12-13]。

2.2 瘦素和MAP激酶信号通路的关系 MAP激酶蛋白家族主要包括三大类：细胞外信号调控激酶(ERK)，P38激酶，C-Jun NH2终端激酶(JNK)[15]。MAP激酶蛋白家族中ERK和P38激酶信号通路在多种细胞中可调控瘦素的生物学效应[16]。在结直肠上皮细胞中关于MAP激酶信号通路的特殊作用机制仍存在一定争议，但有部分研究表明这些信号通路在促进生长和抗凋亡信号方面起着重要作用[16]，尽管其他一些研究表明这些通路存在促进凋亡的作用[17]。一项使用HCT-15结肠细胞株的研究表明瘦素通过激活这些MAP激酶信号通路，促进了细胞生长、增殖信号的转导。核因子(NF)-κB是一种转录因子，在各种基因转录中扮演着至关重要的角色，包括炎性反应、细胞增殖及细胞生长。瘦素在结肠癌细胞中可激活NF-κB通路，这个通路的激活是促进细胞增殖及细胞生长必不可缺的通路[18]。NF-κB的瘦素激活并不能被ERK和P38抑制剂抑制，这表明这些可选择性的信号系统与肥胖基因蛋白及NF-κB的激活存在联系；同时表明，瘦素激活MAP激酶信号通路促进细胞增殖过程与瘦素直接激活NF-κB通路的靶点是不同的。ERK和p38MAP激酶通路的抑制剂可特异性的抑制自己独特的磷酸化激酶，而不能抑制相互的磷酸化激酶，这表明ERK和p38MAP激酶通路在瘦素调节结直肠癌细胞活动中是各自独立的活动。

2.3 瘦素和PI3激酶/AKT信号通路的关系 三磷酸激酶(PI3-Kinase)是由110×103大小的催化亚基和85×103大小的调节亚基组成的一个异二聚体酶，它是酪氨酸酶受体生长因子的下游信号组件[19]。PI3K 催化产生的脂质第二信使PI(3，4，5) P3 进一步激活下游靶丝氨酸/苏氨酸激酶AKT[20]。PI3K-AKT通路可调节细胞增殖、生长、转移。在结直肠癌细胞及其他类型肿瘤中，瘦素可激活PI3K-AKT通路刺激细胞生长、增殖[20]。这也表明瘦素可通过激活JAK2通路来调节激活PI3-K/AKT。一些前瞻性研究表明，肥胖基因以及其受体可通过激活PI3K/AKT通路从而达到致癌的作用[20]。有研究通过对108例中国结直肠癌患者的研究表明瘦素及其受体的表达与PI3-K/AKT活性分子密切相关，同时也与pAKT、pmTOR、p70S6 激酶、P-GSK3β呈正相关。有类似数据表明，肥胖基因受体(Ob-R)的过度表达与下游靶基因密切相关，比如：与p-FOXO1、XIAP以及Bcl-XL相关[21]。

3 瘦素与结直肠癌发生的关系

结直肠癌在全球范围内的发病率及病死率均高，流行病学研究表明肥胖与结直肠癌发病率及病死率的增加密切相关[22]。多项研究表明，肥胖为结直肠癌发病风险独立因素之一，过多摄入脂肪组织可增加结直肠癌发病风险[23]。体型较胖，脂肪摄入量较高的人群，其血清瘦素水平高，这可能是肥胖与结直肠癌之间一个重要的生物学关系。最近有研究表明血清中瘦素水平升高是结肠癌的一个独立危险因素[24]。目前瘦素在结直肠癌中的作用机制尚未完全研究透彻，其作用机制仍存在一定争议，ob-R作为预测结直肠癌预后的生物标志亦存在争议。但有研究表明血清瘦素水平与结肠上皮细胞癌变密切相关[25]。根据相关研究表明瘦素主要通过以下作用机制促使结直肠细胞的增殖、生长[12-14，19-21]。

3.1 瘦素诱导结直肠癌细胞增殖

3.1.1 瘦素可通过激活JAK/STAT信号通路促进结直肠癌细胞的增殖、生长。首先瘦素与细胞表面的ob-R结合，激活JAK激酶，激活的JAK酶从而使通路中的STAT酪氨酸磷酸化，将信号从细胞外传到细胞质。磷酸化的STAT蛋白由二聚体方式转入细胞核内，并结合到特定DNA靶位上，诱导和调节目标基因表达，使得细胞增殖、生长失控，从而诱发肿瘤的发生[12-14]。有研究报道了瘦素在结直肠癌细胞中诱导增殖的作用。这项研究表明瘦素可激活JAK2通路中的STAT3[14]。被激活的STAT3与细胞的增殖、抗凋亡、细胞转化存在紧密联系。用AG490化学抑制剂阻断JAK2通路，从而终止了瘦素对STAT3激活作用，同时也起到抑制结直肠癌肿瘤细胞的增殖效应[26]。研究发现，结直肠癌肿瘤组织标本中存在ob-R的表达。瘦素在结直肠癌的发病及进展中扮演着重要角色，同时在肥胖人群中，增加了结直肠癌的发病风险。

3.1.2 瘦素还可以通过激活PI3激酶/AKT信号通路促进结直肠癌细胞的增殖、生长。细胞外瘦素与细胞膜上ob-R长臂结合后，激活JAK激酶，从而激活IRSs激酶，继续激活PI3-K，活化的PI3-K与其异构体PI(4,5)P2在异构酶作用下产生的脂质第二信使PI(3，4，5) P3 进一步激活下游靶丝氨酸/苏氨酸激酶AKT。活化的AKT激活BcLX基因，从而促使结直肠癌细胞的增殖、生长[19-21]。用三磷酸激酶特异性阻止剂(LY294002)阻断瘦素介导的PI3K/AKT活性，从而可降低AKT的活性。类似的阻止剂mTOR(西罗莫司)可阻断瘦素介导的PI3-K/AKT/mTOR的信号激活[21]。在结直肠癌细胞中抑制Ob-R基因表达，因阻止AKT通道的活性，从而阻断了抗凋亡基因XIAP及促增殖基因Bcl-XL的表达。这表明瘦素通过调节生长基因和抗凋亡基因来调节结直肠癌细胞的生长。这些研究结果表明，瘦素是通过激活PI3-K/AKT/mTOR信号通路来调节结直肠癌细胞的生长、增殖。

3.2 瘦素抑制细胞凋亡，提升结直肠癌细胞的抗凋亡能力 瘦素的信号通路可介导多种生物活性分子的激活，比如：JAKs，MAPs，PI3-kinase/AKT通路。这些被激活的信号通路与各种抗凋亡分子相互协调作用，比如：XIAP和BCL-XL。相关研究表明，瘦素在诱导结直肠癌细胞株扩散存在剂量依赖性，同时瘦素在血清中对肿瘤细胞有抗凋亡作用[27]。AKT信号通路中同时还存在抗凋亡基因的表达，瘦素激活AKT前部分过程相同，瘦素激活AKT信号通路后，若AKT激活BcLX基因则促进细胞增殖，若活化的AKT可激活XIAP基因表达，则抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶，从而阻止肿瘤细胞凋亡，因此提高结直肠癌抗凋亡的能力[19-21，27]。

3.3 瘦素刺激肿瘤细胞的转移 肿瘤转移是一个多步骤的生物学效应，肿瘤转移需要一个长期、复杂的过程。癌细胞的黏附能力和侵袭能力是转移反应中的关键因素。肿瘤细胞的黏附功能、细胞外基质蛋白水解酶、侵袭是肿瘤细胞转移的必备条件。癌细胞的生存主要通过调控多种信号通路及细胞分子的参与，从而达到癌细胞的转移和侵袭的目的[28]。环境中的多种趋化因子与生长因子通过与细胞表面受体结合，激活细胞内信号，可导致肿瘤细胞的扩散、转移[29]。肥胖基因受体(ob-R)的mRNA高表达可增加结直肠癌转移风险，这表明瘦素在结直肠癌转移过程中起着重要作用。结肠癌患者血清瘦素水平升高，表明结肠癌的发生、发展与瘦素有着直接的关系[30]。最近的几项研究表明，瘦素在多种肿瘤细胞中起着生长因子的作用，这同时也支持瘦素参与了结直肠癌发生的观点。重要的发现是，ob-R不仅在结肠癌细胞系中表达，同时在结肠肿瘤、结肠息肉，腺瘤旁的黏膜中也表达[31-32]。在体外的研究，瘦素可刺激人类结肠癌细胞的增殖和侵袭。另一方面，研究表明增加体内瘦素水平可引起结肠癌细胞增殖，而高脂饮食导致血浆瘦素升高，同样可促进结直肠癌细胞的增殖[30]。肿瘤的生长、侵袭、转移与瘦素诱导血管生长有着根本的关系[27]。瘦素通过激活JAK及ERK信号通路影响结直肠癌干细胞的生长发育及促进结直肠癌细胞的黏附侵袭[33]。但是瘦素怎样在结直肠癌发生、发展过程中发挥作用，有待进一步研究。可能与瘦素基因的激活、PI3激酶/AKT的激活联合各种抗凋亡信号的共同作用刺激结直肠癌肿瘤细胞的生长。

4 总结与展望

瘦素在不同组织中扮演着多种功能细胞因子的作用，同时也参与整个机体多种细胞调节功能。在人群中，瘦素与体质量指数呈正相关，瘦素除了神经内分泌功能外，还可以作为生长促进因子通过多种方式诱导多种肿瘤细胞的生长。多项研究表明，瘦素能特异性地激活多种细胞信号通路[12-14]，比如：JAK激酶，PI3-激酶/AKT及MAP激酶信号通路。这些特异性的信号通路可诱导恶性肿瘤细胞的生长、增殖、转移。肥胖患者中血清的瘦素水平有升高趋势，同时ob-R的表达与肿瘤的临床分期、肿瘤预后可能存在重要的关联。这些研究表明，瘦素在结直肠的发生、发展、预后起着至关重要的作用。后期临床试验将进一步研究血清脂联素联合瘦素在CRC高危人群中早期筛查的作用。为建立符合我国国情的结直肠癌筛查机制提供参考资料。

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重庆市卫生和计划生育委员会2015年医学科研计划项目(2015MSXM133)。

向德森(1981-)，副主任医师，本科，主要从事普外科胃肠、肝胆胰研究及临床工作。

△通信作者，E-mail:425050668@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.038

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1671-8348(2017)24-3427-04

2017-03-01

2017-04-15)