治疗糖尿病肾病的新靶点——糖基化终产物受体

李 翔刘杰夫陈瑞军

1徐州医科大学临床医学系 江苏省徐州市 221000 2徐州医科大学公共卫生学院 江苏省徐州市 221000 3徐州医科大学影像学院 江苏省徐州市 221000

治疗糖尿病肾病的新靶点
——糖基化终产物受体

李 翔1刘杰夫2,3陈瑞军2,3

1徐州医科大学临床医学系 江苏省徐州市 221000 2徐州医科大学公共卫生学院 江苏省徐州市 221000 3徐州医科大学影像学院 江苏省徐州市 221000

内源性和外源性糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）的积聚，会导致细胞外基质增生硬化、引起氧化应激、炎性反应和组织细胞损伤，与糖尿病肾病的发生发展密切相关。研究发现AGE-R1能够降低循环AGE水平，是治疗糖尿病肾病的新靶点。现就其生理功能和可能的作用机制研究做一综述。

糖尿病肾病；糖基化终产物；AGE-R1；治疗

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种以高血糖为特征的代谢性疾病[1]。本文试图总结国内外对于糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）和其受体AGE-R1的研究，阐明其作为未来治疗DN的靶点的潜在可能性。

1 AGE在糖尿病肾病中的作用

AGE是指在非酶促条件下，由生物大分子翻译后水平修饰产生的终末产物，既可以由机体生成，又可以通过食物摄取。长期的高糖环境以及氧化应激可以增加AGE的生成[2]。而无论是内源性的还是外源性的AGE的累积，都会导致肾脏损伤。一方面病理条件下胞外AGE的大量积累会导致细胞外基质增生硬化[3,4]。

2 AGE-R1的功能

AGE-R1是由DDOST基因编码的I型跨膜蛋白，最初的研究显示其参与了AGE的清除。近年来发现它的质膜组分与OST-48具有高达95%的相似性[5]。OST-48寡糖转移酶的亚单位，介导蛋白质的N-糖基化，其N-端被认为能够与AGE结合，起到清除受体的作用[5]。N-糖基化还与通过调节细胞骨架和足突起到抑制蛋白尿的作用。既然AGE和N-糖基化都与糖尿病肾病的发生发展密切相关，那么AGE-R1究竟是作为AGE的受体还是参与N-糖基化来发挥它的功能呢?仍待进一步研究。

3 AGE-R1的作用机制

由于AGE-R1基因敲除是致死性的，因此很难探究其作用机制。最初阐明AGE-R1生理功能的研究发现，AGE-R1通过抑制PKC-δ的酪氨酸311和332的磷酸化，从而抑制了NADPH氧化酶的活性[6]。AGE-R1的降低可以增强AGE-AGER信号通路，还与高糖环境下表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）介导的氧化应激的产生有关[6]。AGE-R1还能够抑制AGE介导的p66Shc基因丝氨酸36的磷酸化。

4 小结

未来深入研究AGE-R1的生理功能以及在糖尿病肾病中的变化，有助于进一步理解其作为治疗DN新靶点的潜能，为糖尿病肾病的患者提供更好的治疗。

（通讯作者：谢震环）

[1]Fu M X,Wells-Knecht K J,Blackledge J A,et al.Glycation, glycoxidation,and crosslinking of collagen by glucose: kinetics, mechanisms,and inhibition of late stages of the Maillard reaction[J]. Diabetes,1994,43(05):676-683.

[2]Krishnamurti U,Rondeau E,Sraer J D,et al.Alterations in human glomerular epithelial cells interacting with nonenzymatically glycosylated matrix[J]. Journal of Biological Chemist ry,1997,272(44):27966-27970.

[3]Charonis A S,Reger L A,Dege J E,et al.Laminin alterations after in vitro nonenzymatic glycosylation[J]. Diabetes,1990,39(07):807-814.

[4]Li Y M,Mitsuhashi T,Wojciechowicz D,et al.Molecular identity and cellular distribution of advanced glycation endproduct receptors: relationship of p60 to OST-48 and p90 to 80K-H membrane proteins[J]. Proceedings of the National Academy of Scienc es,1996,93(20):11047-11052..

[5]Cai W,Torreggiani M,Zhu L,et al. AGER1 regulates endothelial cell NADPH oxidase-dependent oxidant stress via PKC-δ:implications for vascular disease[J].American Journal of Physiology-Cell Physio logy,2010,298(03):C624-C634.

江苏高校品牌专业建设工程一期资助项目（PPZY2015B161）。