不同剂量阿托伐他汀对慢性硬膜下血肿的疗效及安全性评价

2017-03-17邓发斌李元斌成都市第六人民医院神经外科成都6005崇州市人民医院神经外科四川崇州630

中国药房 2017年5期

周宇，陈淳，邓发斌，李元斌，郭川（.成都市第六人民医院神经外科，成都 6005；.崇州市人民医院神经外科，四川崇州 630）

周宇1＊，陈淳1，邓发斌1，李元斌2，郭川1（1.成都市第六人民医院神经外科，成都 610051；2.崇州市人民医院神经外科，四川崇州 611230）

目的：观察不同剂量的阿托伐他汀对慢性硬膜下血肿（CSDH）患者的临床疗效和安全性。方法：选择2013年6月－2015年5月我院CSDH患者128例，按照随机数字表法分为观察组（n＝62）和对照组（n＝66）。所有患者均给予常规的脑细胞营养治疗；对照组患者给予阿托伐他汀钙片20 mg，po，qd；观察组患者给予阿托伐他汀钙片40 mg，po，qd。两组患者均连续治疗6个月。观察两组患者的临床疗效、神经功能缺损评分标准（CSS）及日常生活能力量表（ADL）评分、血肿量和血清炎症因子[超敏C反应蛋白（hs-CRP）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）]水平，记录治疗过程中的不良反应及治疗后6个月内的复发率。结果：观察组患者脱落2例，对照组患者脱落6例，最终纳入统计的合格病例为120例，两组各60例。观察组患者总有效率（88.3%）明显优于对照组（73.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后1、3、6个月，两组患者CSS评分、血肿量和血清hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α水平明显降低，ADL评分明显升高，且观察组患者上述指标改善程度明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者各项不良反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者的复发率（13.3%）明显高于观察组（3.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：阿托伐他汀40 mg的日剂量对CSDH患者的临床疗效更好、复发率更低，且安全性良好。

阿托伐他汀；慢性硬膜下血肿；炎症因子；临床疗效；复发率；安全性

慢性硬膜下血肿（CSDH）是指出颅内出血并聚集于硬脑膜下腔，在颅脑损伤3周以后出现的症状[1]。CSDH约占颅内血肿的10%，是神经外科的常见疾病，常发生于额顶颞半球凸面，血肿量可达100～300 mL[2]。CSDH临床表现为颅内压升高、头晕、头痛，甚至出现智力迟钝、痴呆等精神症状和癫痫、偏瘫等局源性脑症状。CS-DH的及时治疗对改善患者预后具有重要意义，其主要的治疗方法是钻孔引流术和小骨瓣开颅血肿清除术，但术后复发率高是其临床治疗的一项难题[3-4]。此外，CSDH高龄患者因无法耐受手术、麻醉风险较高，常采用保守治疗[5]。他汀类药物是脑梗死一、二级预防的主要药物，具有直接调血脂、抗炎和抗氧化等作用，如何合理、有效地使用他汀类药物治疗CSDH尚无临床指南进行指导。鉴于此，本研究观察了不同剂量的阿托伐他汀对CSDH患者的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与脱落标准

纳入标准：（1）符合《神经外科学教程》[6]中CSDH诊断标准者；（2）计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）示血肿厚度＜5 mm，无明显占位效应，中线移位＜1 cm；（3）无脑疝风险。

排除标准：（1）近6个月内存在大型手术、严重创伤或脑卒中史者；（2）存在精神障碍史者；（3）严重肝肾功能不全者；（4）合并心功能衰竭（Ⅳ级以上）或高血压（②级以上）者；（5）合并颅内高压者；（6）对本研究药物过敏者。

脱落标准：（1）研究过程中自行退出者；（2）失访者。

1.2 研究对象

本研究经医院伦理委员会审核批准后，选择2013年6月－2015年5月我院收治的CSDH患者128例作为研究对象。按照随机数字表法分为观察组（n＝62）和对照组（n＝66）。其中，观察组男性38例，女性24例；平均年龄为（67.1±6.9）岁；平均血肿量为（31.7±8.4）mL；单侧血肿50例，双侧血肿12例；受伤至出现临床症状平均时间为（1.5±0.4）个月；平均病程为（1.9±0.6）个月。对照组男性43例，女性23例；平均年龄为（67.2±7.3）岁；平均血肿量为（31.4±8.1）mL；单侧血肿54例，双侧血肿12例；受伤至出现临床症状平均时间为（1.3±0.1）个月；平均病程为（1.8±0.6）个月。两组患者的性别、年龄、血肿量、血肿发生部位、受伤至出现临床症状时间和病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者或其家属知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法

所有患者均给予常规的脑细胞营养治疗。对照组患者给予阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20051408，规格：20 mg）20 mg，po，qd；观察组患者给予阿托伐他汀钙片40 mg，po，qd。两组患者均连续治疗6个月[短期内（1～3个月）痊愈者继续给药1个月后经复查可停药；临床症状加重或影像学检查示血肿量增大者则更改治疗方案]。

1.4 疗效评价标准及观察指标

（1）观察患者的临床疗效。疗效评价标准[7]——痊愈：血肿量减少≥99%；显效：血肿量减少50%～98%；有效：血肿量减少30%～49%；无效：血肿量减少≤29%。总有效＝痊愈+显效+有效。（2）记录两组患者治疗前及治疗后1、3、6个月的神经功能缺损评分标准（CSS）[8]及日常生活能力量表（ADL）[9]评分。其中，CSS评分包括意识、水平凝视、面瘫、言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力8个项目，总分45分，得分越高表示神经功能缺损越严重；ADL评分包括14个项目，总分100分，95～75分表示轻度功能障碍，70～50分表示中度功能障碍，45～25分表示严重功能障碍，20～0分表示极严重功能障碍。（3）观察两组患者治疗前和治疗后10 d及1、3、6个月的血肿量。（4）测定两组患者治疗前及治疗后1、3、6个月的血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。采集患者肘静脉血3 mL于离心管中，以1 200×g离心10 min，分离出血清置于－80Ⅳ贮存待检。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测hs-CRP、MMP-9、IL-6和TNF-α，相关试剂盒购自上海岚派生物科技有限公司，检测仪器为美国贝克曼库尔特AU680自动生化分析仪，操作严格按照其说明书。（5）记录两组患者治疗过程中不良反应发生情况，及治疗后6个月内的复发率（CT检查示血肿量增加或临床症状加重）。

1.5 统计学方法

应用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；不同时间点采用重复测量方差分析，两两间比较采用SNK-q检验。计数资料以例（百分比）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脱落情况

观察组患者脱落2例，对照组患者脱落6例，总体脱落率为6.25%。最终纳入统计的合格病例为120例，两组各60例。

2.2 两组患者临床疗效比较

观察组患者总有效率（88.3%）明显优于对照组（73.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者临床疗效比较见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.3 两组患者治疗前后CSS、ADL评分比较

治疗前，两组患者CSS、ADL评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1、3、6个月，两组患者CSS评分明显降低，ADL评分明显升高，且观察组患者评分改善程度明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后CSS、ADL评分比较见表2。

表2 两组患者治疗前后CSS、ADL评分比较（±s，分）Tab 2 Comparison of CSS andADLscores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别对照组观察组n 60 60 CSS评分治疗前29.1±5.4 29.4±5.1治疗后1个月24.9±4.8＊22.6±4.3＊#治疗后3个月18.9±2.4＊15.3±1.8＊#治疗后6个月19.1±2.7＊15.7±2.1＊#ADL评分治疗前70.1±5.3 69.8±5.7治疗后1个月85.6±9.6＊90.8±8.9＊#治疗后3个月90.6±8.9＊93.7±9.1＊#治疗后6个月91.3±9.1＊94.6±9.8＊#

2.4 两组患者治疗前后血肿量比较

治疗前及治疗后10 d，两组患者血肿量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后1、3、6个月，两组患者血肿量逐渐减少，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；且观察组患者血肿量明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后血肿量比较见表3。

表3 两组患者治疗前后血肿量比较（±s，mL）Tab 3 Comparison of hematoma volume between 2 groups before and after treatment（±s，mL）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别对照组观察组n 60 60血肿量治疗前32.27±2.23 31.98±2.07治疗后10 d 32.09±1.97 32.09±1.97治疗后1个月24.36±2.06＊17.25±2.37＊#治疗后3个月14.21±1.97＊10.41±2.56＊#治疗后6个月12.36±2.21＊7.27±2.29＊#

2.5 两组患者治疗前后血清hs-CRP、MMP-9水平比较

治疗前，两组患者血清hs-CRP、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1、3、6个月，两组患者血清hs-CRP、MMP-9水平明显降低，且观察组水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后血清hs-CRP、MMP-9水平比较见表4。

表4 两组患者治疗前后血清hs-CRP、MMP-9水平比较（±s）Tab 4 Comparison of serum levels of hs-CRPand MMP-9 between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别对照组观察组n 60 60 hs-CRP，mg/L治疗前6.41±0.37 6.38±0.41治疗后1个月5.98±0.31＊5.52±0.27＊#治疗后3个月4.84±0.23＊3.89±0.18＊#治疗后6个月4.79±0.21＊3.91±0.21＊#MMP-9，μg/L治疗前671.5±21.6 667.9±20.8治疗后1个月609.4±18.4＊563.7±17.1＊#治疗后3个月418.3±12.6＊347.9±10.5＊#治疗后6个月409.8±11.9＊339.5±9.8＊#

2.6 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较

治疗前，两组患者血清IL-6、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1、3、6个月，两组患者血清IL-6、TNF-α水平明显降低，且观察组水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较见表5。

表5 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较（±s）Tab 5 Comparison of serum levels of IL-6 and TNF-α between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别对照组观察组n 60 60 IL-6，mg/L治疗前26.3±10.3 26.5±9.6治疗后1个月23.8±9.1＊21.3±8.5＊#治疗后3个月21.6±6.7＊18.8±5.8＊#治疗后6个月18.91±0.21＊14.79±0.21＊#TNF-α，μg/L治疗前44.0±10.4 44.0±10.4治疗后1个月42.8±9.1＊38.5±8.3＊#治疗后3个月39.4±6.4＊35.3±5.9＊#治疗后6个月34.8±6.9＊27.5±2.8＊#

2.7 两组患者不良反应发生率及复发率比较

两组患者主要的不良反应为恶心呕吐、腹泻、转氨酶轻度升高、血脂异常和皮疹等，两组患者各项不良反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者的复发率（13.3%）明显高于观察组（3.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者不良反应发生率和复发率比较见表6。

表6 两组患者不良反应发生率和复发率比较[例（%%）]Tab 6 Comparison of the incidence of ADR and recrudescence rate between 2 groups[case（%%）]

3 讨论

CSDH患者多为头部外伤导致桥静脉或静脉窦、蛛网膜粒受到破坏而引起硬膜下隙出血，当持续出血3周以上，血肿周围会被包膜包裹而形成积血[10]。Kageyama H等[11]的研究显示，硬膜下少量出血一般无明显症状，当血肿量增加至一定程度后，致颅内占位性病变，表现出神经功能异常。手术为CSDH的主要治疗方法，合并颅内高压的患者，应及时进行手术，但并非所有CSDH患者均适合手术治疗。张曙光等[12]的研究显示，免疫功能低下、全身器官功能衰竭或合并多种基础疾病的CS-DH患者，术后常出现肺水肿、肺部感染等严重并发症。CSDH术后复发率较高，Almenawer SA等[13]的研究显示，CSDH术后复发率高达4.3%～31.0%，且复发后二次手术风险高。本研究显示，给予阿托伐他汀40 mg治疗后的CSDH患者复发率较20 mg剂量组更低。

研究发现，局部炎症反应、血管损伤均会导致CSDH的发生[14-15]。颅脑外伤诱导的局部炎症反应会抑制渗漏血液的重吸收，导致局部血肿扩大。Goto T等[16]的研究显示，CSDH形成的出血性炎症虽然能够刺激部分小血管生成，但新生小血管结构并不完整，血管内皮细胞间隙大，胞饮较多，基底膜未完全形成，导致血浆更容易渗出。阿托伐他汀属于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成，在预防动脉粥样硬化、降低心血管事件风险方面具有显著优势。姜琼等[17]的研究显示，阿托伐他汀具有显著降低炎症因子的作用，连续使用3个月后，患者血清C反应蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6等炎症因子水平显著降低。动物实验显示，阿托伐他汀能够降低CSDH模型大鼠血清TNF-α、IL-6水平，促进新生血管成熟和血肿被吸收[18]。虽然肖爵贤等[19]的研究显示，CSDH患者每晚服用阿托伐他汀20 mg的总有效率达90%以上，但这类研究均为临床观察，对阿托伐他汀的疗程无统一标准，且高剂量的阿托伐他汀可能增加脑出血的风险[20]，故阿托伐他汀使用剂量的临床研究有着重要的临床意义。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率显著高于对照组；进一步分析患者CSS、ADL评分，观察组患者CSS评分降低速度和ADL评分上升速度均更快，且观察组患者血肿量减少速度更快，均显示出剂量为40 mg时的优势。Wang D等[21]的研究显示，阿托伐他汀对内皮祖细胞分化具有促进作用，可使原本结构、功能不成熟的新生血管分化成熟，从而有效避免血液渗漏，且成熟的新生血管对血肿亦有吸收作用。王知非等[22]对CSDH的发病机制进行的研究显示，局部炎症反应激活MMP-9的表达，导致血管纤维胶原降解、血管壁变薄，诱导血液渗漏而诱发或加重血肿。本研究结果也显示，给予CSDH患者阿托伐他汀40 mg后其血清炎症因子较20 mg剂量组降低更明显，可见该给药剂量能够有效抑制机体的炎症反应，抑制血液渗出，达到CSDH的治疗目的。此外，阿托伐他汀40 mg的使用剂量所产生的不良反应与20 mg剂量比较未见有统计学意义的差异，可见其安全性良好。

综上所述，阿托伐他汀40 mg相比20 mg的日剂量对CSDH患者的临床疗效更好、复发率更低，且安全性良好。本研究的不足之处在于样本数量较少、观察时间较短、剂量分组较少，结论尚需今后大量的临床研究进一步证实。

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Efficacy and Safety Evaluation of Different Doses of Atorvastatin in the Treatment of Chronic Subdural Hematoma

ZHOU Yu1，CHEN Chun1，DENG Fabin1，LI Yuanbin2，GUO Chuan1（1.Dept.of Neurosurgery，Chengdu Sixth People’s Hospital，Chengdu 610051，China；2.Dept.of Neurosurgery，Chongzhou People’s Hospital，Sichuan Chongzhou 611230，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of different doses of atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma（CSDH）.METHODS：One hundred and tweaty-eight CSDH patients selected from our hospital during Jun. 2013-May 2015 were divided into observation group（n＝62）and control group（n＝66）in accordance with random number table. Both groups were given conventional treatment of brain cell nutrition.Control group received Atorvastatin tablet 20 mg，po，qd；observation group received Atorvastatin tablet 40 mg，po，qd.Both groups were treated for 6 months.Clinical efficacy，CSS and ADL score，hematoma volume，the levels of serum inflammatory factors（hs-CRP，MMP-9，IL-6，TNF-α）were observed in 2 groups.ADR was recorded during treatment and recurrence rate was also recorded.RESULTS：Two patients withdrew from observation group and 6 from control group.Finally，120 patients met the criteria were included，with 60 cases in each group.Total response rate of observation group（88.3%）was significantly better than that of control group（73.3%），with statistical significance（P＜0.05）.After 1，3，6 months of treatment，CSS score，hematoma volume，the serum levels of hs-CRP，MMP-9，IL-6 and TNF-α in 2 groups were significantly decreased，while ADL score was increased significantly；the improvement of above indexes in observation group was significantly better than in control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.The recurrence rate of control group（13.3%）was significantly higher than that of observation group（3.3%），with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Daily dose of shows atorvastatin 40 mg better therapeutic efficacy and lower recurrence rate in the treatment of CSDH with good safety.

Atorvastatin；Chronic subdural hematoma；Inflammatory factor；Clinical efficacy；Recurrence rate；Safety

R741.05

1001-0408（2017）05-0663-05

2016-05-04

2016-12-26）

＊副主任医师。研究方向：脑出血。电话：028-84332033。E-mail：sczhyu72@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.24