探索基因功能的生物“医师”

鲁长国

20世纪中叶，生物医学走上了历史的舞台。它是一门前沿交叉学科，由医学、生命科学和生物学三者结合而咸，是解决生命科学，尤其是医学问题的“利刃”，也是各国竞争的主要研究领域之一。

自上世纪五十年代DNA双螺旋结构被发现以来，人们对基因的认识在不断深化。基因功能也日益成为生物医学领域的研究热点。在这一领域中，52岁的他已经默默行进了20余载。他就是吴力钊博士，中国医科大学基础医学院病理生理学教研室主任。

两登《自然》

吴力钊曾在美国留学工作了20多年。1993年，他跨进俄亥俄州立大学的大门，在这里从博士读到博士后。这期间，他获得了美国国立卫生研究院癌症研究所颁发的HowardTemin职业发展奖和肿瘤学博士后奖。更值得一提的是，他有两个研究成果被刊登在国际顶尖杂志Nature上。

2003年，Nature以杂志封面特写及专家专稿点评的方式，刊登了一个关于视网膜母细胞瘤抑制因子（RB）的重要文章。這篇文章的作者吴力钊博士发现了RB基因敲除小鼠在胚胎发育中期死亡的主要原因，解决了这个困扰科学界10多年的难题。

RB基因是第一个被克隆的人类抑癌基因。因此，多年来它一直是一个科研热点。RB基因敲除小鼠在胚胎发育中期死亡，但其死亡的原因困惑了科学家们多年。终于，吴力钊博士在一个不太引人注意的组织中找到了问题的关键。

“我们首先发现RB基因敲除小鼠的胎盘在胚胎死亡前两天出现异常。于是，我们就假设胎盘中的RB缺失是RB基因敲除小鼠胚胎死亡的问题所在。”为了验证这一假设，吴力钊首先利用高难度的小鼠胚胎体外遗传操作技术将功能正常的胎盘和RB基因敲除小鼠胚胎结合成一个嵌合子试验品。“正常情况下，小鼠在19天左右出生。尽管RB基因敲除了的小鼠胚胎一般都活不过13天，我们的试验品却能存活到18天。这说明我们的思路是正确的。”

顺着这个思路，吴力钊的团队使用条件性基因敲除小鼠模型进一步证实，仅仅通过纠正胎盘中的RB基因缺陷，就可让RB基因敲除的小鼠胚胎活到出生。这一结果首次证明胎盘中的RB缺失是RB基因敲除小鼠胚胎死亡的主要原因。

吴力钊的研究成果还有另一层重要意义。在生物学领域，以前大家认为一个细胞的表型都是由细胞自身的基因型或DNA所控制的。这一现象被称作细胞自主性（cell，autonomous）调控。但吴力钊的研究结果却证明了另一种可能。“尽管胚胎中的RB基因被敲除了，胎盘细胞的RB基因却可以使没有RB基因的胚胎存活下来。换句话说，胎盘细胞的基因型可以非细胞自主性（non-cellautonomous）地控制胚胎细胞的表型。”吴力钊的发现提示，RB也许可以非细胞自主性地控制肿瘤的发生。

吴力钊的这项成果自发表以来就得到了同行的极大关注和称赞。美国哈佛大学一名资深教授Nicholas Dyson博士在Nature上对吴力钊的研究成果进行了特别点评。他写道：“RB缺失小鼠的表型已经研究了10多年了，我们以为这个领域已没有什么值得研究的了，这是一个多么大的错误啊，吴力钊的研究成果迫使我们从一个全新的角度来认识RB基因缺失小鼠的异常发育表型。”

这并非是吴力钊第一次登上Nature。在2001年，他的另一研究成果就已发表在Nature上。E2f1、E2f2和E2f3转录子一直被认为是促进细胞生长的关键因子。但是，早期基因敲除动物模型试验并不完全支持这一想法，这是因为E2f1、E2f2或E2f3单基因敲除小鼠可以完成正常的发育过程。“我们推测，拿掉E2f1、E2f2和E2f3其中的任何一个基因，剩下的E2f基因仍然足以促进细胞生长及维持正常发育。而把这三个基因都拿掉，小鼠的发育可能会出现问题。”吴力钊解释道。

果然，E2f1、E2f2和E2f3三基因敲除小鼠在胚胎发育早期死亡。它们的胚胎成纤维细胞不能激活E2f靶基因，也不能进行细胞分裂。这些结果首次证明，尽管缺失任何一个激活型E2f转录子对细胞周期及细胞增殖并没有太大的影响，但它们作为一个整体却是细胞周期及细胞增殖所必需的。

基因“达人”

2006年，吴力钊完成博士后培训后，来到美国罗格斯大学新泽西医学院工作，任肿瘤研究中心助理教授并组建了自己的科研团队。这时的他，在美国已经生活了13年。吴力钊说：“生命和崇高的责任始终联系在一起。社会责任是一个科学探索者不断超越自我的原点。当个人利益与社会利益发生冲突时，绝大多数科学家会义无反顾地选择社会利益。”

带着深深的社会责任感，吴力钊在新泽西医学院兢兢业业地工作，不久前在探索基因的功能方面又有了新的突破。RB的抑癌功能在很大程度上取决于它与带有RB结合域的E2fs（E2f1，E2f2，E2f3，E2f4和E2f5）的实体结合。吴力钊介绍说，“使用条件性基因敲击小鼠模型，我们发现尽管RB不能与没有RB结合域的E2f8实体结合，但它可在功能上与E2f8协同促进红细胞的终端分化”。进一步的研究表明，RB和E2f8协同促进红细胞的终端分化是通过协同下调E2f2介导的异常转录活性、促进DNA复制来完成的。他们的研究成果先后发表在血液学的权威杂志Blood上以及细胞生物学的核心刊物Molecular and CellularBiology上，并在近期得到了国家自然基金的资助进行更深层次的探索。

除了研究RB/E2f信号转导通道对细胞周期及个体发育的调控以外，吴力钊在肿瘤生物学方面也有所成就。他近期发现，不同的激活型E2f转录子对MYC-及ERBB2-介导的乳腺肿瘤形成有不同的影响：E2f1和E2f3在MYC-及ERBB2-介导的乳腺肿瘤中有致癌作用，而E2f2在MYC-介导的乳腺肿瘤中有抑癌作用。这一研究成果去年发表在Oncogene上。

2015年11月，吴力钊回到中国，在中国医科大学任病理生理学教研室教授。除了继续过去的研究领域外，吴力钊还准备与临床医生合作，在未来开展宫颈癌和胃癌的研究。他认为中国医科大学的临床医学及实验动物的研究平台都非常好。同时，吴力钊也坦言，虽然现在中国对科研方面的支持力度很大，但是有些制度还有待完善。

回国之前，吴力钊与美国南卡罗来纳州医学院的研究者们合作，建立并鉴定了一个新型的、前列腺特异性的四环素诱导小鼠品系（Probasin-rtTA）。“这种独特的转基因小鼠品系使我们能够随时在前列腺上皮细胞中启动或关闭一个特定的基因，从而为前列腺研究领域，特别是前列腺癌研究领域提供了一个非常宝贵的研究资源。”吴力钊解释说。

除了在科研方面有一股认真劲儿外，吴力钊对于教师工作也很是用心。“我们退休以后，看病的医生很可能是我们这辈教师培养起来的。所以我们现在认真做好教育工作，不仅是对学生负责，对社会负责，而且也是对我们教师自己负责。”

而今迈步从头越。吴力钊这位基因功能的探索者，新时代的生物“医师”，将在生物医学领域一往直前，为生命科学夯实基础，为人类健康孜孜以求！