关于恶性肿瘤相关性静脉血栓栓塞的研究进展

王 霞，王吕兰

（1．南京医科大学附属苏州市立医院肿瘤科，江苏 苏州 215000；2．南京医科大学附属妇产医院妇科，江苏 南京 210004）

关于恶性肿瘤相关性静脉血栓栓塞的研究进展

王 霞1，王吕兰2

（1．南京医科大学附属苏州市立医院肿瘤科，江苏 苏州 215000；2．南京医科大学附属妇产医院妇科，江苏 南京 210004）

静脉血栓栓塞（VTE）是指包括深静脉血栓形成和肺栓塞在内的血栓栓塞性疾病。VTE是恶性肿瘤常见且严重的并发症之一,是恶性肿瘤患者的第二大死因（死于恶性肿瘤是第一大原因）。本文主要对关于恶性肿瘤相关性静脉血栓的临床研究进展做一综述。

恶性肿瘤；静脉血栓

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）是指包括深静脉血栓形成和肺栓塞在内的血栓栓塞性疾病。近年来，随着细胞遗传学、分子生物学的发展及放化疗、靶向治疗、免疫治疗的联合应用，恶性肿瘤患者的预后得到明显的改善，但恶性肿瘤相关并发症的发生率反而增高。VTE是恶性肿瘤常见且严重的并发症之一,是恶性肿瘤患者的第二大死因。本文主要对恶性肿瘤相关性静脉血栓的临床研究进展做一综述。

1 流行病学现状

尽管不同种族的人群发生VTE的主要遗传学危险因素各不相同，但其发生此病主要的获得性危险因素类似。罹患恶性肿瘤是发生VTE最重要的获得性危险因素。约有16%～40%的VTE患者其发病与罹患恶性肿瘤有关[1]。恶性肿瘤相关性VTE患者的病情较重，其血栓易复发，易合并出血性疾病，而且死亡率较高。在维也纳癌症与血栓研究（Vienna Cancer and Thrombosis Study ，CATS）中，研究人员对癌症患者进行19个月的病情观察，发现其VTE的累积发生率为7.4%[2]。意大利癌症登记中心报道，罹患癌症是对VTE患者全因死亡率和肺栓塞相关死亡率影响力最强的独立危险因素[3]。在该研究中，在癌症患者中有3%的人其死因与发生肺栓塞有关。与未合并VTE的癌症患者相比，合并VTE的癌症患者1年存活率显著降低，预后变差。此外，合并VTE的癌症患者消耗的医疗成本可提高约40%至50%[3]。一项基于87,409名韩国胃癌手术患者的研究显示，对患者施行胃癌根治性手术后其有症状VTE的发生率为0.47%，转移性胃癌患者VTE的两年累积发病率为24.4%[4]。来自台湾的一项包含497,180名恶性肿瘤患者的分析数据显示，既往有VTE病史、40至80岁的女性患VTE的风险较高[5]。

2 分子机制

血流淤滞、血管内皮损伤、处于高凝状态是导致VTE的三大要素。恶性肿瘤相关性VTE的发生是一个复杂、由多因素参与的过程。目前，已知的可导致VTE的主要分子机制如下：1）肿瘤细胞表达组织因子(tissue factor, TF)和肿瘤前凝血物质(cancer procoagulant, CP)半胱氨酸蛋白酶、含有TF的微颗粒（TF+）等水平异常导致肿瘤患者的血液处于高凝状态。TF是一种相对分子量为47×103的跨膜糖蛋白。它能与VII因子形成大分子复合体,进而激活IX因子和X因子，启动凝血级联反应。具有高水平TF+的癌症患者VTE的累积发生率为27%，具有低水平TF+的癌症患者VTE的累积发病率为7%[6]。2）肿瘤细胞或宿主细胞能产生肿瘤坏死因子α(TNF-α) 、白细胞介素1β (IL-1β)等多种炎性介质，或通过其肿瘤特异性抗原活化单核一巨噬细胞、T淋巴细胞等细胞释放TNF-α、IL-1β。这些细胞因子能上调内皮细胞TF和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的表达,减少血栓调节蛋白的表达, 增强血管壁附着白细胞和血小板的能力，促进局部凝血因子的激活和血栓的形成。3）肿瘤细胞合成和分泌的炎性介质可作用于血管内皮细胞，增高急性期蛋白（包括纤维蛋白原、凝血因子VIII和血管性血友病因子）的水平，激活血小板的功能，进而可促进血栓的形成。

3 危险因素及评估模型

3.1 肿瘤相关性危险因素

导致VTE的肿瘤相关性危险因素包括肿瘤的原发部位、病理类型、分级和疾病分期及诊断后的时间。一般来说，最常合并VTE的肿瘤是胃癌和胰腺癌[3]。与局限期肿瘤患者相比，偏晚期肿瘤患者发生VTE的几率显著增高。在CATS的研究中，局部晚期或发生远处转移的肿瘤患者在6个月内VTE的累积发生率分别为2.1%、6.5%[7]。低分化肿瘤患者VTE的发生率约是高级肿瘤患者的两倍，大多数患者发生VTE的时间在其确诊患有肿瘤后的3～6个月内[8]。

3.2 患者相关性危险因素

发生VTE的患者相关性危险因素包括患者的年龄、种族、体力状况、肥胖情况、血栓史和存在其他基础疾病等。回顾性研究的结果显示，＞65岁是恶性肿瘤患者发生VTE的独立危险因素。在肿瘤患者中，有VTE病史者其VTE的复发率会相应增高[9]。体力状况差的患者可因长期卧床，活动能力下降，血流瘀滞而增加发生VTE的风险。此外，遗传性血栓形成倾向也是癌症相关性VTE的重要危险因素[10]。

3.3 治疗相关性危险因素

对癌症进行治疗可增加患者VTE的发生率。研究发现，使用含铂及阿霉素方案的进行化疗、进行抗血管生成治疗（如使用贝伐珠单抗等）、使用沙利度胺、激素、促红细胞生成素进行治疗和进行输血治疗等均会增加癌症患者VTE的发生率[11]。此外，进行中心静脉置管、进行手术和放疗也与VTE的发生相关。

3.4 风险评估模型

肿瘤、患者和治疗三方面的多种因素相互作用，使临床医生难以识别VTE高风险患者。因此，国内外的专家学者试图通过对临床病例进行回顾性及前瞻性研究，开发包括风险因素评分和生物标志物检测在内的风险评估模型，并用此评估模型预测和识别出最需要预防VTE的患者，以改善其预后及减轻其因罹患VTE而承受的医疗负担。

4 预防管理策略

有效地预防和治疗VTE可以减少肿瘤患者静脉疾病的发 病率及因罹患VTE而导 致死亡的几率。CLOT试验[12]比较了将LWMH与华法林用于预防癌症患者复发性VTE的功效。在LMWH组336例患者中，有27例患者发生复发性VTE。在华法林组336例患者中，有53例患者发生复发性VTE。与使用华法林相比，为癌症患者使用LWMH等低分子量肝素进行治疗可使其VTE的复发率降低52%。这些研究成果使皮下注射LMWH成为治疗和预防恶性肿瘤相关性VTE的一线用药方案。2010年，中国临床肿瘤学会（CSCO）制定了《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》。2015年，在经历了5年多的临床实践后，CSCO对该指南进行了更新，更新内容是：1）鼓励对肿瘤住院患者进行发生VTE风险的评估。2）对高危患者、无进行抗凝治疗禁忌证的患者，应将进行抗凝治疗序贯在其整个住院期间。3）应为高危肿瘤手术患者延长进行VTE预防性治疗的时间。4）对于接受高凝化疗的门诊肿瘤患者，应考虑对其进行VTE的预防性治疗。恶性肿瘤患者一旦并发血栓,不仅会在其接受治疗的过程中产生较多不良后果（如发生出血、多种药物发生相互作用、治疗难度增高、生活质量下降及医疗资源消耗增多等），而且可能导致对患者进行抗肿瘤治疗失败、延误其进行治疗的时机、缩短其生存时间。

5 展望

如何确定适合进行预防性抗凝治疗的患者，进而对其进行精准的治疗是目前临床工作中面临的一大挑战。建立风险评估模型可使低风险VTE肿瘤患者避免使用不必要的药物预防血栓或出血性并发症，并能更及时发现高风险的VTE患者，进而对其进行预防性治疗。从2008年起，国外已报道多个风险分层评估模型。西方人群和我国人群恶性肿瘤的发病率、发病种类的差异及治疗模式各不相同。构建一个适合我国恶性肿瘤患者使用、临床可操作性强、可方便快捷地从恶性肿瘤患者中筛选出VTE高危型患者的风险评估模型，进而对其实施及时、精准的干预，减少其血栓形成及出血性并发症的发生率，在降低肿瘤合并VTE患者的病死率、改善其预后方面具有重要的临床价值。

[1]Riess H，Habbel P，Juhling A，et al．Primary prevention and treatment of venous thromboembolic events in patients with gastrointestinal cancer． World J Gastrointest Oncol，2016,8(3):258－270．

[2]Riedl J, et al. Association of mean platelet volume with risk of venous thromboembolism and mortality in patients with can cer. Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study(CATS). Thromb Haemost 2014; 111:670–678.

[3]Gussoni G, et al. Three-month mortality rate and clinical pre dictors in patients with venous thromboembolism and cancer.Findings from the RIETE registry. Thromb Res 2013; 131:24–30.

[4]Lee KW, Bang SM, Kim S, et al. The incidence, risk factors and prognostic implications of venous thromboembolism in patients with gastric cancer. J Thromb Haemost. 2010;8:540–547.

[5]Yu YB, Gau JP, Liu CY, et al. A nationwide analysis of VTE in 497,180 cancer patients with the development and validation of a risk-stratification scoring system. Thromb Haemost. 2012,108:225–235.

[6]Zwicker JI, et al. Prediction and prevention of thromboembolic events with enoxaparin in cancer patients with elevated tiss ue factor-bearing microparticles:a randomized-controlled phase II trial (the Microtec study). Br J Haematol 2013, 160:530–537.

[7]Dickmann B, et al. Regional lymph node metastases are a stro ng risk factor for venous thromboembolism:results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Haematologica 2013; 98:1309–1314.

[8]Walker AJ, et al. Incidence of venous thromboembolism in pati ents with cancer –a cohort study using linked United Kingdo m databases. Eur J Cancer 2013; 49:1404–1413.

[9]Khorana AA，Francis CW，Culakova E，et al． Frequency，risk factors，and trends for venous thromboembolism among hospit alized cancer patients．Cancer, 2007, 110(10):2339 － 2346．

[10]Heit JA，Lahr BD，Petterson TM，et al．Heparin and warfarin anticoagulation intensity as predictors of recurrence after deep vein thrombosis or pulmonary embolism:A populationbased cohort study．Blood, 2011, 118(18):4992－4999.

[11]Falz AS，Khan I，Beckman MG，et al．Characteristics and risk factors of cancer associated venous thromboembolism. Thromb Res, 2015, 136(3):535－541.

[12]Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight hepar in versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003,349:146-153.

R73

A

2095-7629-（2017）11-0025-02