阿托伐他汀钙固体分散体的制备及其溶出度测定*

冯锁民，冯家星，程 芳，李惠民，杨力夫

(1.西安医学院 药学院，陕西 西安 710021；2.商洛职业技术学院，陕西 商州 726000)

阿托伐他汀钙通过抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶而降低胆固醇和低密度脂蛋白，是他汀类药物中最常用的降脂药物[1]。除调脂外，还有改善内皮细胞功能、稳定斑块、抗凝、改善微循环的作用，广泛用于心脑血管疾病的预防和治疗[2-5]。但由于阿托伐他汀钙难溶于水，限制了其口服制剂生物利用度的发挥[6-7]。作者通过选择不同种类的亲水性载体材料聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙烯吡咯烷酮K30，泊洛沙姆188，分别与阿托伐他汀钙按不同的比例制备固体分散体，采用高效液相色谱法测定不同固体分散体的溶出度并进行比较，筛选出溶出效果最好的载体材料及最佳比例。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

阿托伐他汀钙原料药：批号130801,质量分数101%(标示量)，湖南迪诺制药有限公司；阿托伐他汀钙对照品：批号100808-201203，质量分数95.3%，中国食品药品鉴定研究院；泊洛沙姆188 (F68)：沈阳药科大学制药厂；以上均为药用级；聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)：CR，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30):CR，上海化学试剂公司；甲醇、乙腈：色谱纯，磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、醋酸铵：AR，天津市科密欧化学试剂有限公司。

高效液相色谱系统：1260，Agilent HC-C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，美国安捷伦Agilent科技有限公司；电子天平：FA1004B，上海越平科学仪器有限公司；赛多利斯酸度计：PB-10，上海皖宁精密科学仪器有限公司；智能药物溶出仪：D-800LS，天津市天大天发科技有限公司。

1.2 固体分散体的制备

1.2.1 溶剂法制备阿托伐他汀钙-聚乙烯吡咯烷酮固体分散体

分别称取阿托伐他汀钙原料药100 mg,与载体材料PVP-K30(A)，按m(阿托伐他汀钙)∶m(PVP-K30)为1∶1(A1)，1∶3(A2)，1∶5(A3)，1∶7(A4)的比例制备固体分散体。方法是先将载体材料PVP-K30加入到20 mL甲醇中，搅拌至完全溶解后，加入阿托伐他汀钙原料药持续搅拌至充分溶解混匀，在65 ℃下旋转蒸发除去甲醇,产品于室温下置真空干燥器中48 h，研细，过筛，即得阿托伐他汀钙-聚乙烯吡咯烷酮固体分散体。

1.2.2 熔融法制备阿托伐他汀钙固体分散体

分别取载体材料F68(B)、PEG6000(C)、PEG4000(D)，于70 ℃水浴上加热待完全熔融后，按表1比例加入阿托伐他汀钙原料药搅拌至充分混匀后，迅速转移至冰箱中冷冻固化12 h，取出，室温下置真空干燥器中48 h，研细，过筛，即得阿托伐他汀钙固体分散体。

表1 熔融法制备阿托伐他汀钙固体分散体的比例

1.3 HPLC法测定阿托伐他汀钙的含量

按文献[8-10]建立的条件和方法进行阿托伐他汀钙含量的测定。HPLC色谱条件为Kromasil C18色谱柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：V(醋酸铵缓冲溶液)∶V(乙腈)=55∶45，(醋酸铵缓冲溶液制备方法为称取醋酸铵0.77 g，置500 mL水中，超声使其溶解，用冰醋酸调节pH值至4.5±0.05)，流速1.0 mL/min，检测波长244 nm，进样量20 μL，柱温35 ℃。

1.4 阿托伐他汀钙固体分散体体外溶出度的测定

1.4.1 阿托伐他汀钙固体分散体溶出度测定方法[11]

阿托伐他汀钙固体分散体溶出度的测定方法按《中华人民共和国药典》2015年版四部附录[12]中第二法(桨法)进行操作。称取固体分散体适量(约相当于阿托伐他汀钙20 mg)，均匀撒于事先预热的溶出介质表面，以pH=7.0的0.01 mol/L磷酸盐缓冲液900 mL为溶出介质(称取干燥的磷酸氢二钠1.42 g和磷酸二氢钾1.36 g，加水使其溶解并稀释至1 000 mL)，转速为100 r/min，温度为37 ℃，分别于5、10、20、30、45、60、90 min时取样5 mL，同时补充空白介质5 mL，过0.45 μm滤膜，取续滤液20 μL按“1.3”HPLC法测定阿托伐他汀钙含量。

1.4.2 溶出曲线的绘制

将所制备的阿托伐他汀钙固体分散体和阿托伐他汀钙原料药按照方法“1.4.1”固体分散体溶出度的测定方法测定溶出度，计算累积溶出度，以其为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。

2 结果与讨论

2.1 阿托伐他汀钙-PVP-K30固体分散体溶出度测定结果

不同比例PVP-K30与阿托伐他汀钙固体分散体溶出度测定结果的溶出曲线见图1。

t/min图1 不同比例PVP-K30与阿托伐他汀钙固体分散体的溶出曲线

由图1可见，所有PVP-K30与阿托伐他汀钙制备的固体分散体溶出度都要比单纯的阿托伐他汀钙原料高，但以A3最高，即m(阿托伐他汀钙)：m(PVP-K30)=1∶5制备的固体分散体溶出度最高。

2.2 阿托伐他汀钙-F68固体分散体溶出度测定结果

不同比例F68与阿托伐他汀钙固体分散体溶出度测定结果绘制的溶出曲线见图2。

t/min图2 不同比例F68与阿托伐他汀钙固体分散体的溶出曲线

由图2可见，所有F68与阿托伐他汀钙制备的固体分散体溶出度都要比单纯的阿托伐他汀钙原料高，但以B3最高，即m(阿托伐他汀钙)∶m(F68)=1∶5时制备的固体分散体溶出度最高。

2.3 阿托伐他汀钙-PEG6000固体分散体溶出度测定结果

不同比例PEG6000与阿托伐他汀钙固体分散体溶出度测定结果的溶出曲线见图3。

t/min图3 不同比例PEG6000与阿托伐他汀钙固体分散体的溶出曲线

由图3可见，所有PEG6000与阿托伐他汀钙制备的固体分散体溶出度都要比单纯的阿托伐他汀钙原料高，但以C3最高，即m(阿托伐他汀钙)∶m(PEG6000)=1∶5时制备的固体分散体溶出度最高。

2.4 阿托伐他汀钙-PEG4000 固体分散体溶出度测定结果

不同比例PEG4000与阿托伐他汀钙固体分散体溶出度测定结果的溶出曲线见图4。

t/min图4 不同比例PEG4000与阿托伐他汀钙固体分散体的溶出曲线

由图4可见，只有D3的溶出度比单纯的阿托伐他汀钙原料高，其余比例的固体分散体溶出度都比原料低，即只有m(阿托伐他汀钙)∶m(PEG4000)=1∶5时制备的固体分散体的溶出度略高于原料。

2.5 四种载体材料最佳比例的固体分散体的溶出度测定结果比较

以上实验筛选出的每种载体材料中，溶出度最高的最佳比例固体分散体在不同时间溶出度测定结果的溶出曲线见图5。

t/min图5 四种载体材料最佳比例的固体分散体溶出度曲线

由图5可见，这些最佳比例的固体分散体溶出度都要比阿托伐他汀钙原料高，但以A3溶出度为最高，即在所有载体材料中，以m(PVP-K30)∶m(阿托伐他汀钙)=5∶1制备的固体分散体溶出度最高。

固体分散体技术[13-15]因载药量大，在增加难溶药物溶出度方面要比包合技术[16]应用相对广泛。作者采用溶剂法制备的阿托伐他汀钙-PVP-K30固体分散体，由于阿托伐他汀钙是以分子状态分散在载体材料PVP-K30中，即形成固态溶液[17]，因此阿托伐他汀钙的溶出度要比其它材料制备的要高。

3 结 论

利用亲水性载体材料PEG4000、PEG6000、PVP-K30、泊洛沙姆188，分别与阿托伐他汀钙按不同的比例制成固体分散体，用建立的HPLC方法测定制备的阿托伐他汀钙固体分散体的溶出度，结果表明以聚乙烯吡咯烷酮K30为载体材料，采用溶剂法，m(PVP-K30)∶m(阿托伐他汀钙)=5∶1制备的固体分散体溶出度最高。

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