囊性肺间质纤维化的治疗进展

刘顺事，岳红梅，刘浩

(兰州大学第一医院 呼吸内科，甘肃 兰州 730000)

·综 述·

囊性肺间质纤维化的治疗进展

刘顺事，岳红梅，刘浩

(兰州大学第一医院 呼吸内科，甘肃 兰州 730000)

传统上治疗囊性肺间质纤维化主要针对该病所致的黏液阻塞及继发感染进行对症治疗。近几年通过对囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因进行干预，使该病在治疗上取得了重大进展。作者对目前临床上囊性肺间质纤维化的常规治疗方法及相关新疗法的进展作一综述。

囊性纤维化跨膜转导调节因子基因；囊性肺间质纤维化；治疗进展；文献综述

囊性肺间质纤维化是由囊性纤维化跨膜转导调节蛋白基因突变所致的一种常染色体隐性遗传病。该病主要累及外分泌腺，导致气道内的黏液增多，引发支气管等反复感染，继而引发囊性肺纤维化。本病虽不常见，但致死率高且预后较差，目前仍没有治愈该病的方法。作者对目前囊性肺间质纤维化的临床常规治疗方法及相关新疗法的研究进展作一综述。

1 化痰治疗

1.1 阿法链道霉

阿法链道霉是一种重组人脱氧核糖核酸酶(DNA酶)。在囊性肺间质纤维化的炎症进展过程中有大量中性粒细胞在肺内聚集及崩解，产生大量的DNA分子，进而加重痰液的黏稠度。而DNA酶可以通过切断中性粒细胞崩解产生的DNA分子，达到快速清除气道痰液的效果[1]。Amin等[2]的研究表明：DNA酶可以显著减少中性粒细胞崩解产生的DNA分子，进而控制炎症的进展，但这种治疗应在病程早期开始，而不是在肺部病变进展已恶化的时候。

1.2 N-乙酰半胱氨酸

早期研究证明，N-乙酰半胱氨酸在囊性肺间质纤维化中可以产生溶解黏液、增加细胞内抗氧化物的水平从而防止中性粒细胞引发组织损伤的作用。然而，近期临床研究发现，该药并不能影响囊性肺间质纤维化所致的炎症反应[3]。所以，在临床上对N-乙酰半胱氨酸治疗囊性肺间质纤维化的效果缺乏共识。

2 物理疗法

使用物理治疗方法清除气道分泌物已经成为治疗囊性肺间质纤维化的主要方法之一。临床上有许多方法可以达到物理疗法的效果，例如运动锻炼、呼气末正压通气、高频胸壁振荡设备等。但尚无研究表明哪一种可以成为最佳的物理疗法，故多种物理干预措施共同施用仍是目前治疗囊性肺间质纤维化最可行的方法。

3 气道表面湿化疗法

3.1 高渗盐水

雾化吸入高渗盐水可以通过短期内增加气道表面的湿度，达到促进黏液纤毛的清除功能。它具备有廉价、简单、安全的特点，但作为囊性肺间质纤维化的辅助疗法，其本身并不能改善第1秒用力肺活量(FEV1)[4]，且临床上患者雾化吸入高渗盐水后往往会出现各种不适。最近研究[5-7]表明，在高渗盐水中加入低浓度的透明质酸可以改善雾化吸入时患者的耐受性。

3.2 甘露醇

甘露醇是一种不能被吸收的糖醇，甘露醇干粉吸入在气道表面可产生渗透梯度，使气道表面湿化及增加气道液体的表面积，从而达到黏液的清除。临床试验[8-9]表明，在18岁及以上人群中，甘露醇干粉吸入与DNA酶联合使用可以增加FEV1及减少肺间质纤维化急性加重的风险，但是它会增加咳嗽及咯血等发生的风险。

3.3 Denufosol喷雾剂

Denufosol 作为一种P2Y2嘌呤受体的激动剂，可以刺激氯化物的分泌及增强囊性纤维化跨膜调控因子调控的纤毛摆动。早期的3期临床试验研究表明，Denufosol可以改善囊性肺间质纤维化患者的肺功能[10]。但这一结论在随后的临床试验[11]中并未得到验证。

4 抗感染治疗

抗感染药物在囊性肺间质纤维化进展的不同阶段中发挥着重要作用。在预防使用上，目前欧洲建议从开始诊断为囊性肺间质纤维化到此后的3年应使用抗葡萄球菌类青霉素来预防感染。这个方案已被证实可以减少囊性肺间质纤维化患者金葡菌感染的几率[12]。针对该病的慢性感染，雾化吸入抗生素因其具有局部血药浓度高、不良反应小等优点使其更具合理性。同时研究发现，囊性肺间质纤维化慢性感染时最常见的细菌是铜绿假单胞菌[13]，且Trapnell等的研究[14]表明，连续交替使用不同抗菌药物抑制铜绿假单胞菌感染的效果明显优于单用一种抗菌药物。当该病急性加重时，应根据其病情的轻重采用口服或静脉应用抗菌药物。Waters等[15]的研究表明，静脉使用抗生素10d后肺功能改善已达到最大化，继续应用抗生素并不会获得更大的益处。

5 抗炎治疗

抗炎治疗以非甾体抗炎药物及吸入性糖皮质激素为主。在非甾体抗炎药物中，临床研究最多的是布洛芬。布洛芬的剂量决定其抗炎的疗效。低剂量的布洛芬非但达不到抗炎效果，反而可促进炎症的形成[16]。虽然有个别报道认为，大剂量的布洛芬可以延缓肺功能下降及减少住院天数，然而仍无明确的临床试验证实可以长期大剂量地使用布洛芬进行抗炎治疗。吸入性的糖皮质激素通过在局部发挥抗炎作用可以避免全身应用所带来的诸多不良反应，但一个多中心随机双盲试验研究[17]提示，吸入糖皮质激素在囊性肺间质纤维化的治疗中收效甚微。

6 抗氧化治疗

在囊性肺间质纤维化患者的气道中可以检测到多种参与氧化应激的标志物，因此，抗氧化治疗应该作为治疗囊性肺间质纤维化的一种合理方法。但目前在临床上抗氧化剂的疗效仍不明确。

7 基因治疗

7.1 纠正囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)突变的治疗

7.1.1 CFTR增效剂 该类药物的作用是增强CFTR处于正常通路的活性。近几年内，该类药物在治疗囊性肺间质纤维化中已经取得了重要的突破，其中最具代表的是Ivacaftor。研究已证实，Ivacaftor对CFTR基因发生G551D突变有效[18-19]，对罕见的闸门突变基因也有效[20]。该药目前主要应用于6岁以上的患者，可以明显改善FEV1，降低急性加重的发生率，同时还可以改善患者的体重及生活质量。也有研究指出，在2～5岁的患者中使用该药也可达到上述益处，但仍未得到全面的证实。

7.1.2 CFTR校正剂 CFTR校正剂可纠正F508del所致的蛋白错叠，其中代表药物是Lumacaftor (VX-809)。目前认识到在全球范围内，F508del是囊性肺间质纤维化最常见的基因突变。Lumacaftor(VX-809)可以使突变的CFTR恢复约15%的正常水平，但在临床上并没有使F508del突变患者产生明显的效果[21]，而且单用Ivacaftor在此类患者中所起的效果也不大[22]。随后将CFTR增效剂与CFTR校正剂联合起来进行研究，最终结果表明，Iumicaftor /Ivacaftor可以显著地提高该类患者的FEV1，并大幅度降低急性发作的次数[23]。

7.1.3 诱导转录通读类药物 此类药物可以使核糖体“忽视”异常终止密码子的作用，选择性诱导核糖体转录通读从而产生完整的蛋白质，不影响正常的终止密码子。代表药物为Ataluren(PTC124)。最近的一项研究[24]结果显示，在未接受吸入氨基糖甙类药物的患者中，Ataluren产生了良好的效果。此外，该类药物在临床上已获批准还可用于假肥大型肌营养不良症的患者。

7.2 CFTR基因的治疗

自从CFTR基因被发现后，在基因治疗方面的20多个临床试验已经在开展，但绝大部分试验主要聚焦于分子或电生理缺陷等方面。英国CF基因治疗协会(GTC)最近开展了一项大型脂质体CFTR基因治疗试验[25]。总之，在囊性肺间质纤维化的治疗方面，CFTR基因疗法仍处于临床前试验阶段，且存在代价高及临床推广时间短、未知风险不明等缺点。相信随着精准医学的推行，对囊性肺间质纤维化的基因疗法会越来越普及，对该病的治愈前景也会越来越明朗。

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2016-07-17

2016-08-27

甘肃省中医药管理局科研基金(GZK-2013-3)

刘顺事(1989-)，男，河南南阳人，在读硕士研究生。E-mail:774746224@qq.com

岳红梅 E-mail:yuehongmei18@sina.com

刘顺事，岳红梅，刘浩.囊性肺间质纤维化的治疗进展[J].东南大学学报:医学版，2017，36(1)：123-125.

R563.9

A

1671-6264(2017)01-0123-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.032