脓毒血症致急性肾损伤及右美托咪定保护作用机制研究进展

范宏刚，栾莉，关伟，胡学远，张帅，刘涛

脓毒血症致急性肾损伤及右美托咪定保护作用机制研究进展

范宏刚，栾莉，关伟，胡学远，张帅，刘涛

（东北农业大学动物医学学院，哈尔滨150030）

脓毒血症可造成机体多器官、组织继发性损伤，其中肾脏是最易受其侵害脏器之一。脓毒血症致急性肾损伤（Septic acute kidney injury，SAKI）是病患预后不良、高死亡率主要原因，但SAKI发病机制、治疗药物作用靶位以及保护作用尚不明确。以往认为SAKI主要由肾脏血流动力学改变导致肾小管上皮细胞坏死造成，近年研究发现，血流动力学改变并非其最主要病理生理机制，还包括由内毒素介导的炎症反应、肾脏细胞凋亡、凝血功能异常致肾小球内栓塞以及坏死细胞造成肾小管阻塞等。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）对SAKI具一定保护作用，其保护机制尚无定论，多集中在抑制肾脏炎性因子产生，减轻氧化应激反应及细胞凋亡等方面。DEX具体分子作用机制和药效靶位尚不清楚，有待进一步研究。

SAKI；发病机制；右美托咪定；保护作用

脓毒血症（Sepsis）是由病原感染、创伤、再灌注损伤、缺氧及复杂外科手术后诱发剧烈的全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS），可造成机体多组织、器官继发性损伤的临床症候群[1]，其中肾脏是最易受侵害脏器之一。超过50%患子宫蓄脓病犬会出现SIRS[2]，常伴有肾小球或肾小管功能障碍，亦或二者并存。脓毒血症致急性肾损伤（Septic acute kidney in⁃jury，SAKI）是病患预后不良、高病死率主因。Bagshaw研究显示，45%~70%ICU病患发生急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）主因为脓毒血症，发生SAKI病患死亡率约为70%，显著高于非SAKI病患51.8%[3]。Maddens等临床病例统计发现，41只子宫蓄脓患犬中12%存在多尿、蛋白尿、烦渴症状，其中10%患犬出现肾功能衰竭，5%患犬死于终末期肾脏疾病[4]。SAKI与内毒素、炎性介质、细胞凋亡、免疫抑制和血流动力学改变等因素有关，但SAKI确切发病机制尚未明确，仍是危重症和临床兽医学研究热点和难点。

右美托咪定（Dexmedetomidine,DEX）作为咪唑啉衍生物，是一种新型α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感、稳定血流动力学和抑制唾液分泌等多重药效。与一般α2肾上腺素受体（α2-AR）激动剂药效相同，且大剂量使用对呼吸系统抑制轻微，作为麻醉辅助用药可保护脏器[5]。Chen等将DEX应用于大鼠脓毒血症治疗，发现其对肝、肾等器官具有一定抗炎和保护作用[6-7]，本文就其对SAKI保护机制展开综述。

1 SAKI发病机制

发生脓毒血症时，机体免疫系统首先识别入侵病原菌，如最常见革兰氏阴性菌。脂多糖（Lipo⁃polysaccharides,LPS）是革兰氏阴性菌共有结构，也是脓毒血症引发休克最主要启动因子[8]。目前已掌握LPS介导信号转导在免疫防御和炎症损伤中作用。血浆中存在LPS结合蛋白（LBP），可辅助LPS介导信号转导，促进LPS与细胞膜上膜型CD14结合，但CD14无跨膜区和胞浆内段，LPS与LBP及CD14结合形成三联复合物后，再与分布在免疫细胞表面Toll样受体（Toll-like receptors,TLRs）的TLR4结合，促使TLR二聚体化，激活髓性分化因子88（MyD88）。MyD88C端与TLR同区域相互作用，N端终止片段与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（IRAK）相同片段结合，发生磷酸化，而后与泛素连接酶（TNF receptor associated factor 6,TRAF6）结合形成复合物，形成低聚化，此时TRAF6激活TAK-1和核转录因子-κB（Nuclear factor-κB, NF-κB）抑制蛋白（Inhibitor of NF-κB,I-κB）。

正常情况下，胞浆中NF-κB与I-κB结合呈非活性状态，但当I-κB激酶被激活将其水解后，活化NF-κB，并由胞质转入胞核。同时，TLR与配体结合后激活MAPK信号转导通路，通过c-Jun N端激酶（JNK）激活活化蛋白转录因子-1（Activator protein transcription factor-1,AP-1）及转录因子家族（Jun和Fos）[9]。

1.1 血流动力学对SAKI影响

去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）和血管紧张素Ⅱ均为机体重要收缩血管物质，通过血管平滑肌细胞膜钙通道与受体结合发挥收缩血管作用。脓毒血症时，血液中酸性代谢产物浓度升高，胞外不断增多的游离H+与胞内K+大量交换，竞争性抑制钙通道蛋白活性，NE和血管紧张素Ⅱ无法发挥收缩血管作用，扩张外周血管。此外，肾小球内皮细胞和系膜细胞在LPS刺激下生成血小板活化因子（Platelet activating factor,PAF），PAF通过增加入球与出球小动脉血管阻力，降低肾血浆流量、肾小球静水压和超滤系数。PAF还刺激内皮素释放，收缩入球、出球小动脉血管，降低肾血流量与肾小球滤过率，临床主要表现为少尿甚至无尿，与肾损伤程度和死亡率密切相关[10]。当肾脏长时间处于缺血缺氧状态时，代谢产物将不断蓄积，肾小管坏死，出现AKI综合症[11-12]。但最近研究显示，SAKI时出现高动力性循环，肾脏血流量并未减少，此时肾血管与外周血管均处于舒张状态，但出球小动脉扩张程度较入球小动脉更明显，肾小球滤过压和滤过率降低，机体仍出现少尿和肌酐清除率下降现象[1]。发生脓毒血症时，LPS随血液循环至全身，刺激机体产生大量细胞因子，介导肾小球系膜细胞和肾小管间质细胞在肾脏持续产生并分泌大量诱导型一氧化氮合酶（Induced nitric oxide synthase，iNOS），iNOS诱导合成NO血管舒张，大量NO蓄积直接造成组织损伤与器官功能衰竭[13]。

大量脓毒血症动物模型肾血流量检测结果显示，67%试验动物肾血流量明显减少，另外33%肾血流量增加或不变，说明肾脏血流动力学改变，并非SAKI唯一诱因[14]。

1.2 炎症反应对SAKI影响

易位至核内NF-κB通过环路导致炎症反应，刺激机体产生大量炎性因子。SAKI与炎症因子相关性研究发现，肿瘤坏死因子α（Tumour necrosis factor-α,TNF-α）、白细胞介素-1（Interleukin-1, IL-1）是引起AKI主要早期炎症因子。当机体遭遇侵袭性感染刺激发生炎症反应时，最先分泌始动因子TNF-α，再激活细胞因子级联反应，诱导并促进其他炎症因子产生、释放、相互作用，发生“瀑布”效应，造成多器官功能衰竭（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[15]。另外，LPS和TNF-α在脓毒血症早期可刺激高迁移率族蛋白B1（High mobility group protein，HMGB1）合成，抑制Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路后显著降低组织细胞中HMGB1表达水平，提示HMGB1基因表达与JAK/STAT通路密切相关。大多早期炎症因子作用随着病情发展逐渐减弱，HMGB1作为晚期炎症介质在脓毒血症全身炎症反应病理过程发挥重要作用，且HMGB1与IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子可相互诱导[16]，使机体炎症反应持续发生，造成组织器官损伤。

1.3 凝血机制异常对SAKI影响

发生脓毒血症时，各种炎症因子可刺激内皮细胞释放炎性介质和促凝物质，激活机体凝血系统，引起肾脏局部机械性梗阻。此时机体处于高凝血状态，肾小球内形成弥漫性微血栓，造成肾周淤血，肾小球滤过率下降。当凝血因子消耗过量，出现继发性组织内出血，伴随炎性组织液渗出引起内皮细胞凋亡失控、继发性坏死等，肾小球毛细血管腔外压增高，血流量减少，肾小球有效滤过压进一步降低，肾小管内血栓阻碍上皮细胞重吸收和分泌作用，最终肾小球血管壁损伤[17]。炎症反应与异常凝血机制相互作用，致使有毒有害代谢产物在肾脏蓄积，加重肾脏损伤，导致急性和慢性肾脏病变。

1.4 氧化应激对SAKI影响

在LPS诱导脓毒血症中，NF-κB被激活后，可诱导超氧化物岐化酶（Superoxide Dismutase,SOD）、一氧化氮合酶（NOS）、选择性环氧合酶（Cyclooxge⁃nase-2,COX-2）等发生转录[8]。其中iNOS mRNA启动子主要有NF-κB、AP-1和信号转导及干扰素调节因子（IRF）-1、转录活化因子（STAT）-1α、cAMP反应成分结合蛋白（CREB）等识别位点，经LPS等可刺激并激活以下通路：NF-κB通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、PKA通路、蛋白激酶（PK）C通路、Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STATs）通路和磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路等[18]。当信号通路级联放大后，与炎症密切相关的巨噬细胞、白细胞等产生过量NO自由基，高浓度NO抑制多种与柠檬酸循环及线粒体电荷传递系统有关酶，并与这些酶共有的催化活性中心结合，形成非血红素硫铁复合物，抑制线粒体呼吸；产生微循环障碍，加重微血栓形成，出现MODS[19]。

1.5 细胞凋亡对SAKI影响

炎症细胞浸润和肾小管细胞凋亡与SAKI密切相关，是人和动物SAKI较常见损伤形式。观察SAKI肾病理切片发现肾小管因缺血坏死现象不明显，炎性细胞浸润与肾小管细胞凋亡较多[20]。使用caspase-3抑制剂干预后，肾小管细胞凋亡现象减轻，肾脏功能改善，提示caspase-3活性与肾脏功能紊乱相关[21]。多种细胞因子均影响病理性细胞凋亡过程，其中TNF不仅激发炎症反应始动因子，对诱导细胞凋亡过程也起重要调节作用。Meßmer等研究发现TNF可在LPS诱导的脓毒血症模型中增加促凋亡蛋白并抑制抗凋亡蛋白合成，加速肾小管细胞凋亡，组织黏附性减弱，脱落至肾小管并在腔内形成管型，引起肾脏功能障碍[22]。

2 DEX对SAKI保护作用

2.1 DEX在血流动力学方面作用

研究表明，DEX可通过增加肾血流量改善肾功能并恢复局部缺血损伤。α2-AR激动剂通过降低交感神经兴奋性调节血管反应性实现对肾脏保护作用[23]。在肾脏中，α2-AR激活局部反应包括血管扩张，抑制肾素释放，增加肾小球滤过以及促进水钠排泄。DEX可能通过防止血管痉挛引起的肾脏缺血再灌注损伤维持肾小球滤过率，同时抑制精氨酸抗利尿激素在集合管活性作用及水通道蛋白表达刺激排尿[24]。增强肾小球滤过和利尿作用，有助于改善肾缺血造成损伤。另外，在围术期DEX还具有多重作用，如镇痛效果，降低其他镇痛药和非甾体抗炎药用量，规避药物蓄积增加AKI风险。此外，稳定血流动力学、心肌保护以及α2-AR激动剂轻度利尿特性可间接改善肾脏功能。

2.2 DEX在炎性反应方面作用

大量体外细胞试验、动物在体模型及患者临床显示DEX作用α2-AR后，表现为抗炎作用。Chen等研究发现DEX处理LPS诱导大鼠脓毒血症后，动物死亡率由94%降至44%，且血浆中细胞因子如TNF-α、IL-6等显著下降[6]。相关动物研究均提示DEX抗炎作用改善脓毒血症性危重症预后。Chang等在相同试验模型中应用DEX干预发现，HMGB1、NF-κB表达量显著下降，该作用可被α2-AR颉颃剂（育亨宾）显著逆转，提示DEX可能通过α2-AR阻止NF-κB易位，抑制后期炎症因子HMGB1内细胞核向细胞质转移[25]。Xiang[26]、Zhu[27]等研究发现，与加入α7亚单位的N型乙酰胆碱受体（α7nAChR）颉颃剂—α银环蛇毒（α-BGT）组及迷走神经切断组比较，DEX预处理组大鼠体内TNF-α、IL-6、IL-1β等细胞因子显著降低，提示DEX可通过抗交感神经作用释放乙酰胆碱（ACh），与免疫细胞上α7nAChR相结合，胆碱能通路发挥抗炎作用。DEX还可下调TLR4、NF-κB[28]及MAPKs等表达，推测DEX也可能通过TLR4/NF-κB/MAPKs通路发挥抗炎作用[29]。

2.3 DEX在凝血机制方面作用

DEX抗交感神经作用也可削弱应激反应。使用DEX后镇静、镇痛，并抑制伤害性刺激诱发应激反应。机体应激刺激减弱，血液高凝状态缓解；此外，DEX还具有扩张血管作用，促使血液流动加快，减弱红细胞聚集性[30]，改善血流淤滞状况，减轻脓毒血症凝血机制异常造成肾损伤。

2.4 DEX在氧化应激方面作用

陈裕洁等试验结果显示，DEX干预组脓毒血症血浆及肾组织中MDA含量和SOD活力较其他试验组显著升高，提示DEX可通过提高SOD水平，减少LPS介导信号通路产生氧自由基，减轻肾脏氧化应激损伤，发挥对SAKI保护作用，而这一作用可被α2-AR颉颃剂部分逆转[31]。研究表明，DEX可活化α7nAChR激活胆碱能抗炎通路，调控JAK2/ STAT3通路[32-33]，其中STAT3可与NF-κB p65亚基结合，阻断NF-κB转录作用，而NF-κB作为合成iNOS启动因子，其活性被抑制后，可能减少NO释放，起抗氧化应激作用，减轻线粒体损伤[18,34]。另外，近年研究显示核因子相关因子Nrf2是细胞内一种调控氧化应激损伤转录因子，受Keap1调控，与抗氧化反应元件（ARE）结合，可提高抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶水平，发挥保护作用。在内源性抗氧化作用中扮演重要角色[35]。Yu等在发生自体原位肝移植并发氧化应激肾损伤大鼠模型研究中发现，DEX预处理后Nrf2核内表达显著增多，同时下游HO-1蛋白表达量明显增多，提示DEX促进Keap1/Nrf2/ ARE/HO-1通路行使抗氧化应激作用[36]，但在SAKI中作用尚不明确。另外，Chai等研究表明PI3K/Akt信号通路被激活后，可上调Nrf2及HO-1表达，缓解脂多糖介导氧化应激损伤[37]，提示DEX可能通过PI3K/Akt-Nrf2/HO-1通路减轻机体氧化应激损伤。

除此之外，DEX还可与咪唑啉受体（IR）结合发挥作用。IR分为I1R和I2R，相关研究表明I2R可能是单胺氧化酶（MAO）调控位点，通过变构抑制机制调节MAO活性。MAO可催化某些生物体产生胺类物质，这些胺类物质氧化脱氨产生H2O2，进一步加重机体氧化应激损伤[38]。研究显示多种动物不同组织均有IR，作用于IR可产生不同选择性作用。在肾脏中I2R主要分布于线粒体表面，因此推测DEX可能与肾细胞线粒体表面I2R结合，变构调控MAO活性，抑制肾脏氧化应激损伤，发挥保护作用[39]。

2.5 DEX在细胞凋亡方面作用

氧化应激是线粒体功能障碍和凋亡信号传导重要介质之一。在大鼠盲肠穿刺结扎模型中，发现DEX可降低肾组织丙二醛浓度、肾组织单核细胞渗出数、肾损伤分数及抑制肾组织中caspase-3激活[40]；也可在LPS诱导的急性肺损伤模型中减轻线粒体功能障碍，抑制氧化应激损伤，下调凋亡因子[41]；本课题组前期试验结果证实，DEX可有效降低LPS诱导SAKI中ROS水平及活化caspase-3表达。由此推测DEX可通过抑制氧化应激，阻断凋亡相关通路，减轻细胞凋亡，对SAKI起保护作用，但其具体机制并不明确。另外，Wang等研究证实DEX也可通过调控PI3K/Akt/Gsk-3β信号通路，减轻幼鼠因丙泊酚麻醉造成的神经细胞凋亡[42]。

3 小结

综上所述，SAKI损伤机制从初期血流动力学改变及炎性反应方面研究，逐渐延伸至内皮细胞功能障碍、凝血纤溶功能紊乱等多种因素相互作用，近年来氧化应激损伤及细胞凋亡已成为SAKI在病理生理方面研究热点。

DEX作为一种新型镇静药物，可通过抗交感神经、抑制炎性反应、抗凋亡等一系列复杂途径积极影响SAKI预后，但DEX保护机制尚不清楚。随着相关研究不断深入，将明确DEX在血流动力学、炎症、凝血纤溶系统及细胞凋亡等方面对SA⁃KI保护作用机制。目前，DEX在抗氧化应激方面研究较少，作为促进SAKI转归研究新方向，可为今后临床开展SAKI治疗及相关作用机制探究提供理论依据。

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Pathogenesis of septic acute kidney injury and protective mechanisms of dexmedetomidine/

FAN Honggang,LUAN Li,GUAN Wei,HU Xueyuan,ZHANG Shuai,LIU Tao(School of Veterinary Medicine,NortheastAgricultural University,Harbin 150030 China)

Sepsis can cause multiple tissues and organs secondary injury,in which the kidney is one of the most vulnerable organs.Septic acute kidney injury(SAKI)is the main reason for poor prognosis and high mortality,which is likely related to the exact pathogenesis,the target and pathway of the drug intervention are ambiguity.In the past that the main mechanism of SAKI was the renal tubular epithelial cell necrosis caused by the hemodynamic changes of the kidney.In recent years,it had been found that the hemodynamic change was not the main pathophysiological mechanisms,also including inflammatory reaction,renal cell apoptosis mediated by endotoxin,renal embolism caused by abnormal coagulation and tubular obstruction caused by necrotic cells.The study found that dexmedetomidine(DEX)had a protective effect on SAKI.There were many opinions about the protective mechanism of DEX,which mainly focus on inhibiting the production of inflammatory factors,reducing oxidative stress and cell apoptosis.However,the specific molecular mechanisms and therapeutic targets were not clear,which needed further study.

SAKI;pathogenesis;dexmedetomidine;protective mechanisms

R614

A

1005-9369（2017）06-0091-06

时间2017-6-26 16:08:35[URL]http://kns.cnki.net/kcms/detail/23.1391.S.20170626.1608.006.html

范宏刚,栾莉,关伟,等.脓毒血症致急性肾损伤及右美托咪定保护作用机制研究进展[J].东北农业大学学报,2017,48(6):91-96. FANG Honggang,Luan Li,Guan Wei,et al.Pathogenesis of septic acute kidney injury and protective mechanisms of dexmedetomidine[J].Journal of Northeast Agricultural University,2017,48(6):91-96.(in Chinese with English abstract)

2017-04-07

国家重点研发计划（2016YED0501008）；黑龙江省博士后科研启动金项目（LBH-Q14018）；东农学者计划“学术骨干”项目（15XG18）；黑龙江省重点实验室“实验动物与比较医学研究实验中心”专项基金

范宏刚（1976-），男，教授，博士，博士生导师，研究方向为动物麻醉与镇痛。E-mail：fanhonggang2002@163.com