脉冲电磁场治疗绝经后骨质疏松症的Meta分析

徐换，郝赤子，郑俊，廖维靖

早期有效预防和治疗骨质疏松症(Osteoporosis，OP)对提高绝经后妇女生活质量、改善其预后、减轻家庭及社会精神压力及经济负担有重要意义[1]。目前，OP的预防和治疗主要采取药物治疗，但药物治疗存在治疗周期长、经济负担重、药物不良反应多等问题，在临床应用中受到一定的限制[2]。近年来，国内外学者越来越关注操作简单、相对安全的脉冲电磁场(Pulsed Electromagnetic Fields,PEMFs)疗法，目前国内外对PEMFs的研究很多，但有关PEMFs治疗PMO的随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)却较少，目前，仅有1篇PEMFs治疗OP的Meta分析[3]。本文拟纳入国内外关于PEMFs治疗PMO的RCT，对其疗效及可能的不良反应进行系统评价和 Meta分析，以期为PEMFs治疗PMO提供可靠证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究类型为所有PEMFs治疗PMO的RCT，无论是否采用盲法，语言仅限于中文、英文。试验组予以PEMFs联合药物治疗，药物治疗同对照组，对照组仅予以药物治疗。研究对象纳入标准：绝经后妇女,种族、国籍不限；有明显腰背和/或髋膝部等骨关节疼痛；所有患者均符合原发性骨质疏松症的诊断标准[1]。研究对象排除标准：继发性骨质疏松者；有严重心、脑、肺、肝、肾功能障碍，不能配合完成试验者；存在PEMFs治疗的禁忌症；正在参加影响本研究结果评价的其他临床试验者。文献排除标准：重复发表的文献；动物实验；非RCT研究；索取全文无果；干预措施、结局指标不符合要求；未能提供有效统计数据。结局指标为视觉模拟疼痛评分(Visual Analogue Scale，VAS)、骨密度(Bone Mineral Density, BMD)测定(包括腰椎BMD、股骨颈BMD)及不良反应发生率。

1.2 方法 计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science中关于PEMFs治疗PMO的RCT，检索时限均为从建库至2016年8月，语言种类限中、英文，检索采取主题词和自由词相结合的方式。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。计算机检索英文检索词包括：pulsed electromagnetic fields、osteoporosis、postmenopausal。中文检索词包括：脉冲电磁场、骨质疏松、绝经。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，有分歧时请第3位研究者加入讨论达成一致，文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、自然绝经时间等。③干预措施的具体细节、随访时间等；④结局指标和结果测量数据；⑤偏倚风险评价的关键要素。

1.3 偏倚风险评价 根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的RCT进行评估，评估的方法学标准如下：①随机分配方案的产生；②是否进行了分配方案的隐藏；③是否对治疗方案实施者和研究对象采用盲法；④是否对研究结果测量者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。每个项目有3个水平，包括低偏倚风险，高偏倚风险和不清楚。2名研究者根据以上标准和方法进行讨论，必要时根据第三方意见进行商议，最后达成一致性意见。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初步检索出相关文献238篇，根据纳入排除标准逐步筛选后，最终纳入12篇研究[4-15]，合计1134例患者，其中试验组574例，对照组560例。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 纳入的12个研究在随机分组方法方面[4-15]，4个研究采用随机数字表法分组[6-9]，8个研究提及随机[4-5,10-15]，但未说明随机的方法。所有研究均未报道分配方案隐藏情况及盲法实施情况。1个研究因失访问题[6]，结果数据报道不完整，其余研究结果数据报道完整。所有研究对选择性结果报道问题均描述不清楚。所有研究均因信息不足而无法判断是否有其他偏倚来源。对所纳入研究中每个偏倚风险项目所占百分比的判断见图1。

图1偏倚风险图：所纳入研究中每个偏倚风险项目所占百分比

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAS评分 7个研究报道了PEMFs对VAS评分的影响[4-5,7-11]，各研究间存在异质性(P<0.01，I2=96%)，2组之间差异具有统计学意义[SMD=-2.07，95%CI(-2.74，-1.40)，P<0.01]。其中3个研究报道了治疗2周后VAS评分[4，10-11]，各研究间存在异质性(P<0.01，I2=97%)，2组之间差异无统计学意义[SMD=-0.98，95%CI(-2.35，0.38)，P=0.16]。4个研究报道了治疗4周后VAS评分[4，9-11]，各研究间存在异质性(P<0.01，I2=95%)，2组之间差异有统计学意义[SMD=-1.58，95%CI(-2.64，-0.53)，P=0.003]。4个研究报道了治疗8周后VAS评分，研究间存在异质性(P<0.01，I2=83%)[4，7，10-11]，2组之间差异有统计学意义[SMD=-3.21，95%CI(-3.95，-2.48)，P<0.01]。见图2。

图2 2组治疗后VAS评分比较的Meta分析

2.3.2 腰椎BMD 7个研究报道了腰椎BMD[4-6，10-12，15]，各研究间存在异质性(P<0.01，I2=95%)，2组之间差异无统计学意义[SMD=0.79，95%CI(0.00，1.57)，P=0.05]。见图3。

2.3.3 股骨颈BMD 6个研究报道了股骨颈BMD[4-6，11，13-14]，各研究间存在异质性(P<0.01，I2=96%)，2组之间差异无统计学意义[SMD=0.77， 95%CI(-0.04，1.57)，P>0.05]。见图4。

2.3.4 不良反应发生率 3个研究报道了治疗过程中的不良反应[7-8,11]，各研究间无异质性(P=0.68，I2=0)，2组之间差异无统计学意义[RR=0.33，95%CI(0.09，1.20)，P>0.05]。报道的不良反应包括疲乏、呕吐、头晕等，均无严重不良事件发生。见图5。

2.3.5 敏感性分析 VAS评分、股骨颈BMD和不良反应发生率指标敏感性分析发现分别剔除各项研究，合并效应量仍均具有统计学意义且森林图结果 方 向 均 未发生改变，说明Meta分析结果较稳定。腰椎BMD指标敏感性分析发现，分别剔除吴善瑜[4]、马丽萍[10]的研究时结果发生逆转，说明Meta分析结果不稳定。

图3 2组治疗后腰椎BMD比较的Meta分析

图4 2组治疗后股骨颈BMD比较的Meta分析

图5 2组不良反应发生率比较的Meta分析

2.3.6 发表偏倚 因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。

3 讨论

3.1 有效性分析 PMO的发病与雌激素缺乏有关，雌激素具有刺激成骨细胞、抑制破骨细胞的作用，可通过对钙调节激素的影响调节骨代谢，能够诱导多种骨局部生长因子的表达增强，抑制骨局部细胞因子和肿瘤坏死因子的产生[16-19]。临床上，PEMFs已成为OP的一项辅助治疗方法，PEMFs可促进成骨细胞生长因子的合成和分泌，促进DNA的合成，从而促进成骨细胞的活性[20]。此文纳入的12篇研究分别有7篇和6篇报道了腰椎BMD和股骨颈BMD，结果显示试验组与对照组差异无统计学意义，因此尚不能证实试验组对腰椎及股骨颈BMD的作用优于对照组。此结果与杨丽霞等[3]的Meta分析结果一致。出现此结果的原因可能在于，大部分研究未进行随访或随访时间较短，仅2篇研究随访时间为1年，而OP的治疗是一个较漫长的过程，BMD的改变更需要积累一定的治疗时间，故随访时间不足为主要原因之一，其他原因如所用PEMFs参数不一致，治疗疗程不同，测定BMD仪器不统一等均可导致结果偏倚。7篇研究报道了VAS评分的情况，结果显示试验组VAS评分低于对照组，表明PEMFs可有效缓解疼痛，分析其原因可能在于PEMFs扩张局部微血管，促进毛细血管增生，改善局部血液循环[21]，同时刺激垂体释放β-内啡肽，使血液中β-内啡肽含量增多，痛阈值升高、神经兴奋性降低[22]，从而缓解疼痛。

3.2 安全性分析 对于PMO的治疗相关并发症报道较少，12篇研究仅3篇报道了相关的不良反应，茹文亚等[7]、张宝等[8]的研究显示试验组不良反应发生率为2.56%，明显低于对照组(10.26%)；梁莉萍等[11]研究显示试验组与对照组不良反应发生率相同，均为3.3%。报道的不良反应主要包括：恶心、呕吐、头晕、腹泻、食欲减退、疲乏等。Meta分析结果显示试验组不良反应发生率同对照组相似，差异无统计学意义，表明PEMFs并未增加治疗中的不良反应。各研究报道的相关不良反应主要为胃肠道反应，表明不良反应主要来源于药物副作用，因此，可以认为PEMFs的临床应用是安全的。

3.3 局限性分析 Meta分析所纳入的12个研究均符合纳入/排除标准，各研究均对基线资料进行了详细描述，试验组与对照组具有可比性，但仍存在以下局限性：①只检索了公开发表的文献，未纳入未发表的文献，可能存在发表偏倚；②纳入文献的实施地点均为国内，较局限，影响Meta分析的强度和结论的外推性；③纳入研究的干预措施并未完全统一，未对干预的具体方法进行分类细化；④治疗时间、随访时间不一致,评价时间不同，影响结果的可靠性，部分研究未进行随访；⑤纳入研究的文献质量不高，大部分研究未描述随机分组方法，所有研究均未描述分配隐藏方法，存在潜在的选择偏倚；所有研究均未描述是否采用盲法，存在实施偏倚；⑥VAS评分存在一定主观性，可能给结果带来偏倚；⑦均为单中心试验，无多中心RCT。

总之，从现有的临床证据来看，PEMFs可有效缓解PMO引起的疼痛，安全性较好，但尚不能证实PEMFs可显著提高BMD，受纳入研究数量和质量限制，尚需开展更多大样本、多中心、设计科学、操作规范的高质量RCT来进一步验证。

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