伴脑微出血的急性脑梗死出血性转化的危险因素

2017-03-12许靖尤凤华

临床神经病学杂志 2017年3期

许靖，尤凤华

·综述·

许靖，尤凤华

脑梗死出血性转化(HT)是急性脑梗死的一种常见并发症，发生率约为8.5%～30%，其中有症状的约1.5%～5%[1]。大多数HT无症状，10%急性脑梗死患者溶栓治疗后早期因为HT神经功能恶化[2]，预测HT对于评估预后、溶栓治疗选择有重要意义。脑微出血(CMBs)是脑内微小血管病变引起的，反应了小血管的出血倾向，临床上无典型症状和体征。CMBs的存在可能是缺血性脑梗死发生HT的一个独立的危险因素和预测指标，CMBs是否是应用溶栓药或抗栓药的禁忌证仍不明确。对伴CMBs的急性脑梗死患者，溶栓、抗血小板聚集、抗凝及高血压、降脂治疗等因素是否会增加HT的风险仍不明确。本文就目前部分研究成果综述如下。

1 溶栓

溶栓是目前最重要的恢复血流措施，是针对脑梗死超早期的治疗，可以挽救缺血半暗带组织、减少梗死面积、改善临床结果。HT是静脉内溶栓治疗的严重并发症，约2%～10%的接受静脉内溶栓治疗的急性卒中患者会发生症状性颅内出血(sICH)[3-4]。一份基于8项临床研究、共1583例急性脑梗死患者溶栓后HT的Meta分析[5]显示，CMBs存在增加急性脑梗死患者溶栓治疗后HT和sICH的发生风险，而且随着 CMBs 数量增加，HT 和sICH的发生率更高。多发的CMBs与远离梗死区出血也有一定关联[6]。CMBs与脑实质血肿(PH)同样具有相关性，一项德国柏林利用梯度回波T2加权成像的研究[7]提示，接受溶栓的患者中随着CMBs数量的增加sICH及PH的发生率也明显递增，大于5处的CMBs中sICH及PH的发生率分别为30.0%及30.0%，与1处、2～4处组间比较差异具有统计学意义。在去除了混杂因素(年龄、年龄相关性白质病变、开始治疗时间、他汀药物应用、收缩压)后，CMBs严重程度与sICH和PH之间仍有相关性，但死亡率没有明显增加。Shoamanesh等[8]对790例急性脑梗死患者溶栓治疗研究发现，CMBs与溶栓后脑出血相关，当CMBs数量>10个，CMBs与sICH相关性更为明显。鉴于溶栓后脑出血的严重危害，溶栓治疗时筛选患者应重视溶栓治疗前包含磁敏感加权成像或梯度回波T2加权成像的MRI参考[5]，当CMBs数量≥5个时应权衡溶栓治疗的利弊，从而最大程度减少合并症的发生。

2 抗血小板聚集

2014年中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南[9]推荐：发病24 h内，具有脑卒中高复发风险(ABCD2评分≥4分)的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者(NIHSS评分≤3分)及发病30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄(狭窄率70%～90%)的缺血性脑卒中或TIA应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗。阿司匹林在显著减少再次卒中发生率同时也轻度增加HT的发生率。皮质下小脑卒中的二级预防(SPS3)研究、TIA或脑卒中高危患者应用氯吡格雷治疗动脉粥样硬化性血栓形成研究(MATCH)及用于动脉粥样硬化性血栓形成高危患者及对缺血事件的稳定、处理和规避(CHARISMA)研究[9]结果显示，长期阿司匹林联合氯吡格雷增加出血风险。Huang等[10]对719例1～6个月内发生过缺血性卒中、接受阿司匹林或西洛他唑治疗的患者随访了12～18个月，其中6例发生sICH，出血部位均位于先前发生过CMBs的位置。Lovelock等[11]对768例缺血性卒中和 TIA 患者接受抗栓治疗(阿司匹林或华法林)的研究表明，与未接受抗血小板治疗脑出血组比较，接受抗血小板治疗导致的脑出血组CMBs患病率更高，在接受抗血小板治疗与未接受抗血小板治疗的缺血性卒中和TIA患者中CMBs患病率明显增加，CMBs与增加未来颅内出血风险相关。一项包括3067例缺血性卒中和TIA患者的研究[12]显示，合并CMBs组患者发生脑出血风险是未合并CMBs组患者的8.52倍。单独使用抗栓药物的脑出血风险:阿司匹林>西洛他唑[10]。可见抗血小板药物使患者获益的同时也增加了伴有CMBs患者的出血风险，同时也表明，合并有CMBs的脑卒中患者发生抗血小板聚集药物引起的HT的风险增加[13]。CMBs对评价缺血性卒中患者预防措施的安全性具有重要意义。目前尚无关于阿司匹林联合氯吡格雷是否会增加伴CMBs的急性脑卒中患者HT的报道。

3 抗凝

溶栓前服用华法林可增加HT。Prabhakaran等[14]对107例应用重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓的急性脑梗死患者进行研究发现，服用华法林后sICH的发病率是未服用华法林的10倍，在排除了年龄、心房纤颤、NIHSS评分、国际标准化比值(INR)等影响因素后，发现溶栓前服用华法林与sICH密切相关。Soo等[15]对 908 例急性脑梗死患者的研究发现，脑出血风险和病死率随着 CMBs 数量的增加而增加，CMBs数量≥5个时，脑出血带来的风险和病死率将超过抗栓治疗带来的益处。CMBs的存在增加华法林治疗相关性脑出血的风险。Lovelock等[11]研究发现，接受华法林治疗与未接受抗栓(阿司匹林或华法林)治疗的缺血性卒中或TIA患者中，接受华法林治疗脑出血组CMBs患病率更高，与未接受华法林治疗脑出血组比较，接受华法林治疗导致的脑出血组CMBs患病率更高。Ueno等[16]的研究纳入87例患者，均为伴CMBs的心房纤颤相关的心源性卒中患者，病前服用华法林，15例继发脑出血，72例脑梗死复发，对比研究发现，在应用华法林继发脑出血患者中CMBs发病率更高，CMBs的数量更多，INR更高，合并高血压的概率更高。最终研究结果提示CMBs可能与华法林相关的脑出血独立相关。

4 降脂治疗

强化降低胆固醇预防脑卒中(SPARCL)研究[17]的结果表明，强化降低胆固醇(阿托伐他汀,80 mg/d)5年可使脑卒中的相对风险降低16%，绝对风险降低2.2%。Baigent 等[18]研究证实，每降低1 mmol/L低密度脂蛋白，可降低人类12%的全因死亡率。然而，他汀类药物可能增加脑出血风险，尤其是有脑出血史的老年患者。Haussen等[19]研究发现，他汀类药物治疗与脑出血患者CMBs独立相关，尤其是皮质、皮质下CMBs。低血清胆固醇水平与脑叶、脑实质深部或幕下多发CMBs密切相关[20]。对于合并CMBs的患者，尤其是既往有出血性脑卒中史的老年患者应慎用他汀类药物治疗。也有研究[21]分析脑出血患者血脂水平与颅内不同区域CMBs的联系，随着三酰甘油浓度的增加，脑实质深部、幕下的CMBs 的发生率增加，而脑叶CMBs的发生率与此无关，这一发现可能揭示血脂在CMBs和脑出血发病机制中的作用。

5 高血压

高血压是CMBs最常见的危险因素[22]，也是脑梗死HT的危险因素[23]。高血压可以造成小动脉的玻璃样变及微动脉瘤，该病变是CMBs形成的基础，脑内小动脉玻璃样变导致血管壁薄弱，平滑肌被纤维组织或坏死组织取代，易发生血管破裂。组织病理学研究[24]发现，微动脉瘤周围的脑组织中也能发现小量出血，其中有含铁血黄素的巨噬细胞和胶质细胞。CMBs可视为慢性高血压患者脑内靶器官损伤的一种类型，有人提出左心室质量指数是大脑中央灰质、幕下非皮质下白质CMBs的独立危险因素[23]。Gilligan等[25]的研究发现应用链激酶溶栓的基线收缩压>165 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者继发出血的风险>25%。Levy等[26]提出，舒张压>100 mmHg是发生HT的危险因素。与血压正常者相比，高血压伴CMBs更易发生sICH。国内已达成共识，准备溶栓者，血压应控制在收缩压<180 mmHg、舒张压<100 mmHg。对于高血压伴CMBs建议将收缩压控制在该目标值以下，是否165mmHg以下更为合适有待进一步研究。

总之，鉴于CMBs对HT的预警作用，对于伴CMBs的急性脑梗死患者，进行溶栓、抗凝、抗血小板以及调整血脂、血压等治疗时，建议同时结合各方面实际情况多加考虑，包括高龄(>75岁)、脑白质疏松、淀粉样血管病、高同型半胱氨酸、高尿酸血症、糖尿病、心房纤颤、体质量指数、性别等危险因素，关系到急性脑梗死患者的治疗方法的选择和预后的判断。

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[11]Lovelock CE,Charlotte C,Hiromitsu N,et al.Stroke,2010,41:1222.

[12]Charidimou A, Kakar P, Fox Z, et al.Stroke,2013,44:995.