新型结晶技术研究进展

赵 途，寇晓倩，张连宇，李 娇，李小云，2，胡永琪，2

（1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄050018；2.河北省药物化工工程技术研究中心）

新型结晶技术研究进展

赵 途1，寇晓倩1，张连宇1，李 娇1，李小云1，2，胡永琪1，2

（1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄050018；2.河北省药物化工工程技术研究中心）

在论述了传统结晶过程中存在的能耗过高、结晶困难、纯度较低等问题的基础上，论述了溶液结晶与真空、溶析、萃取相结合的新型耦合工艺以及熔融结晶与精馏、萃取相结合的新型耦合工艺的研究进展。针对传统结晶手段无法获得大小在几微米甚至纳米级的结晶颗粒这一问题，介绍了新型超临界流体结晶技术在超微细造粒方面的研究情况，并对其今后结晶工艺的研究方向和内容进行了展望。

结晶；耦合；超临界流体

结晶是一种具有悠久历史的液固分离和产品提纯方法，已经广泛应用于食品、医药、农业等各个领域。虽然传统的溶液结晶和熔融结晶技术已相对成熟，但在实际生产过程中仍面临多种问题：如某些溶液体系溶点高，水分不易挥发，造成结晶困难；一些物质在溶液中的溶解度随温度的变化较小，靠温度调节不易析出；还有一些产品要求很高的纯度或超细的晶粒等，要达到这些产品要求，将不可避免地增大生产难度，加大生产成本。随着真空、溶析、萃取、精馏等技术的迅速发展，将这些技术与传统的结晶方法相耦合形成的真空结晶、萃取结晶、溶析结晶、熔融结晶等耦合结晶技术，不但可以改善结晶效果，获得符合要求的结晶产品，也将降低生产能耗。同时，随着超临界流体（SCF）［1］的不断发展，将SCF与结晶技术耦合构成的SCF结晶技术在结晶超微细造粒方面具有特殊的用途，可以解决其他结晶方法难以解决的问题。因此，人们针对结晶溶液体系的不同性质和对产品的不同要求，开发与之相适应的新型耦合结晶方法。本文针对文献报道的这些新型耦合结晶工艺进行综述和分析。

1 真空结晶耦合技术

真空结晶是将真空冷却技术与溶液结晶技术相耦合的一种新方法。由于普通的溶液结晶方法靠蒸发溶剂进行结晶分离，存在着蒸发溶剂方法能耗高的问题，而真空结晶方法是将欲分离的溶液物系通过真空减压处理达到一定的真空度，降低溶剂的沸点，使溶液中的溶剂易于蒸发，同时实现溶剂的蒸发和结晶温度的降低，使得溶质易于析出，也可以降低蒸发单位质量溶剂的耗能。硝酸钾的生产是真空结晶技术的具体应用。沈晃宏等［2］在研究硝酸钾的水溶液时发现溶液中K+、Na+、NH4+、NO3-的存在阻碍了溶液中水的汽化，造成同压力下溶液的沸点要高于纯水，使得溶液中的水分不易挥发，给结晶工段造成了很大的难度。通过引入真空结晶技术，发现将硝酸钾的水溶液由常压降到19.91 kPa时，溶液的沸点由117℃降为74℃，继续降低压力到0.61 kPa时，可将溶液的沸点降低到9℃。经过进一步研究，最终确定了硝酸钾溶液在2.339 kPa、30℃时为溶液的终点，使得硝酸钾结晶在该条件下易于析出，最终使得整个结晶时间大为缩短。氯酸钠是真空结晶技术的又一应用。由于氯酸钠的生产是从含有氯酸钠和氯化钠等溶质的电解液中进行蒸发溶剂操作，能耗较高。葛艳丽等［3］也采用真空结晶的方法对氯酸钠的生产进行了研究，发现在真空度为0.97 MPa、40℃左右的条件下进行蒸发浓缩，可以得到较大颗粒的氯酸钠晶体。此外还研究了添加晶种及外循环速率等对真空结晶的影响，确定了较为合适的结晶工艺，不但能耗降低，还获得了大而均匀的氯酸钠晶体，在一定程度上实现了粒度的可控性。随着真空结晶技术的不断发展，钛白粉的提纯也开始使用真空结晶技术，戴建军［4］通过低压蒸发溶剂的方法，来控制溶液的饱和度，以此来除去产品中的硫酸亚铁，使得工艺的能耗和可控性都得到了改善，并获得了符合要求的产品。同时他们还将真空结晶技术应用于钛白粉生产过程中废酸的浓缩，浓缩后的废酸作为肥料的生产原料，解决了生产过程中的环保问题。

可见，真空结晶技术凭借其能耗低、效率高等优势，可以解决溶液蒸发结晶中沸点高、难结晶等问题，是一种具有应用前景的结晶方法。

2 萃取结晶耦合技术

萃取结晶是一种萃取与结晶相耦合的新技术。与传统的溶液结晶操作不同，对于水溶液的结晶，萃取结晶是通过向饱和水溶液中加入一种有机萃取剂，使溶液中的水一部分溶于有机溶剂，造成溶液成为过饱和溶液，从而使所需组分分离出来的一种方法。该方法无需加热蒸发就可将水溶液进行浓缩，此操作不但可以得到要分离的产品，而且操作时间和能耗也大为降低。封子艳等［5］用萃取结晶的方法对废水中回收石油磺酸盐进行了研究，并对乙醇、正丁醇和异丙醇这3种萃取剂进行了筛选，发现乙醇为萃取剂时石油磺酸盐的回收率最高，而正丁醇可以使回收得到的产品纯度最高。

萃取结晶中萃取剂的选取尤为重要，因为实际应用中萃取剂的用量一般都较大，所以其回收是必须要考虑的问题。一般选取的萃取剂都能与水具有临界会溶点，即在萃取操作时其具有亲水性，而在再生过程中又具有憎水性，这样易于回收萃取剂。临界会溶点的高低将直接影响着萃取结晶的效果及能耗。因此，人们围绕这一问题展开了大量的研究，并取得了一定的成果。T.G.Zijlema等［6］选择乙二醇异丙醚作萃取剂用于饱和食盐水溶液中NaCl的结晶。通过研究发现29.2℃为最低会溶点，即在此温度及以下乙二醇异丙醚可以与水完全互溶，用于萃取操作；高于此温度时，又变为部分互溶，用于萃取剂的再生。此外，人们还发现盐效应的存在可以改变物系的临界会溶点。如NaCl可以使N，N-二乙基甲胺-水体系的最低临界会溶点由50℃降低到-0.6℃。而在正丁醇-水体系中，Na2CO3的加入会使原体系的最高临界会溶点由122℃升至220℃。盐效应的存在不但可以在一定程度上改变物系的临界会溶点，还可以让本来没有会溶点的物系，在某一温度下变为部分互溶，如1-丙醇虽然在任意温度下都能与水完全互溶，但Na2CO3的加入可以让其与水部分互溶，因此也可以用作萃取结晶的萃取剂。这一发现使得萃取剂的选用不再局限于有临界会溶点的萃取剂，使其应用范围更加广泛。

3 溶析结晶耦合技术

在某些情况下溶质的溶解度随温度及压力的变化较小，溶质难以析出，溶析结晶的提出解决了这一问题。它是利用被分离物质与溶剂分子间相互作用力的差异，通过改变溶剂的性质来选择性溶解杂质，使目标组分最大限度地从溶剂中析晶出来的过程。如：铬盐是一种有毒的污染物，在排放前将其分离是十分必要的，但由于大部分的铬盐溶解度随温度的变化较小，传统的溶液结晶很难将其分离，溶析结晶的提出解决了这一难题，王炯等［7］利用溶析结晶对K2CrO4结晶过程进行了研究，发现用乙醇为溶析剂，在乙醇和水的质量比为1（不含1）以下时，溶析作用最明显，K2CrO4能从水溶液中很好地分离出来，并通过对比实验发现在K2CrO4分离方面乙醇比甲醇的效果更好，为铬盐清洁工艺中K2CrO4的高效分离提供了新思路。KBr的分离是溶析结晶的又一应用，王建成等［8］利用混醇为溶析剂从含有KBr、K2CO3等水溶液中分离出了高纯度的KBr，解决了KBr生产过程中分离难提纯难的问题。乐清华等［9］通过溶析结晶的方法从主溶剂为乙醇的邻对位二氯苯混合物中分离得到了纯度为99.7%的对二氯苯，而且保持收率在76%～90%，解决了杂质在晶体中的包覆和裹挟问题，使产品的收率和纯度得到保证。吴送姑等［10］在研究阿维菌素的结晶生产时，采用了溶析结晶的方法，并配制了乙酸乙酯（溶剂）-乙醇（溶析剂）和丙酮（溶剂）-水（溶析剂）两种不同的体系，通过对比发现前者在溶析结晶过程中效果较好，一次结晶便可得到纯度为95%以上的产品，简化了操作过程也节约了生产成本。

可见，溶析结晶对于某些溶解度随温度变化较小的物质提纯精制具有显著的效果。

4 熔融结晶耦合技术

溶液结晶虽然能够得到所要的产品且能保证一定的纯度，但对于一些高纯度产品的生产，靠普通的溶液结晶很难达到要求，为了解决这一问题，以依靠物系中各组分的熔点不同来达到分离效果的熔融结晶作为一种新型的结晶、提纯方法，逐步被人们所关注，经过熔融结晶得到的产品纯度一般可达到99%以上。这样的操作方式不但可以得到纯度较高的产品，而且另一方面由于熔融结晶所需的热量是物系的溶解热，所以熔融结晶分离比精馏等靠汽化热分离提纯方法的能耗要低很多。此外，熔融结晶的应用范围也十分广泛，经研究85%以上的有机物都是低共融物系，均可用熔融结晶的方法提纯。虽然熔融结晶优点颇多，但单纯的熔融结晶也存在着生产周期长、生产能力低和装置复杂等缺点。为了克服这些不足，人们对熔融结晶的研究主要集中在熔融结晶与精馏的耦合上，首先在较少的精馏板板数和较小的回流比下进行精馏，再经熔融结晶后，以满足产品纯度要求，这样的操作大大减少了精馏和结晶工段的能耗。耿斌［11］将含有萘、对二甲苯等复杂的有机物体系，经过简单精馏和熔融结晶之后成功制出了质量分数为98%以上的间苯氧基苯甲醛。叶青等［12］利用减压精馏与熔融结晶相耦合的方式成功提纯出了质量分数大于98%的人造麝香。钱伯章［13］也利用减压精馏和熔融结晶的方法成功得到了质量分数为99%左右的异山梨醇二甲醚。

除此之外，萃取与熔融结晶相耦合的方法也是人们研究的热点，物系经过萃取不但可以得到一定纯度的产品，而且萃取操作不需要额外消耗能量，比精馏等操作能耗大为降低，再经熔融结晶操作即可得到符合要求的产品。赵君民等［14］通过理论推导设计出了较为合适的工业参数，但这种方式目前还只是一种停留在实验室和理论水平的操作方式，至今还未发现其成功应用于工业化的报道。

5 SCF结晶耦合技术

传统的溶液结晶和熔融结晶虽然应用广泛，而对于一些药物类的物品不单单对纯度有一定的要求，而且结晶颗粒要达到几微米甚至纳米级，传统的结晶手段很难满足，而超临界流体（SCF）既具有液体对溶质有较大溶解度的特点，又具有气体易于扩散和运动的特点，使得SCF作为一种绿色的理想溶剂而被广泛研究，因此SCF结晶技术也逐渐成为了人们研究的热点。超临界流体溶液快速膨胀（RESS）工艺［1］是超临界流体在结晶造粒中的一种具体应用，它是将溶质溶解于超临界流体中，然后在短时间内快速膨胀到低压或常压，使体系中的溶质处于极高的过饱和度之中，形成超细颗粒。陈鸿雁等［15］运用RESS技术在自行设计的装置上制得了1 μm的灰黄霉素晶体微粒。RESS工艺不但可以制得细小的晶粒，而且所得的晶粒分布均匀可以用作注射剂或缓释药剂，陈兴权等［16］利用此技术用于中草药的细化，成功得到了适用于医学研究的均匀α-细辛醚微粒。

虽然超临界流体在结晶方面表现出了优良的效果，但由于能形成超临界流体的物质较少，很多物质不能直接溶于现有的超临界流体之中，限制了该技术的广泛应用。为了解决这一问题，人们又开发出了气体抗溶剂结晶法，即SAS工艺［17］。该工艺是将待结晶物溶于某一种有机溶剂中，利用超临界流体与溶剂之间的高扩散性，在高压下使SCF向溶液中扩散，让溶质处于较高的过饱和度之下，进而快速形成较小的晶粒，最后析出产品。该工艺目前已成功应用于多种物质的研制。C60纳米微粒［18］的制备是SAS的成功应用，将40 μm级别的C60溶解在甲苯中，然后再喷射到超临界流体CO2之中，形成较高的过饱和溶液，即可制得尺度为29 μm的C60纳米微晶。阿莫西林微粒［19］的研制是SAS的另一应用，将溶于N-甲基吡咯烷酮（NMP）或二甲亚砜（DMSO）中的阿莫西林溶液连续喷射到超临界CO2中，即可得到平均粒径在0.25～1.2 μm的阿莫西林细晶。当然在SAS中保持较高的压力使超临界流体与溶剂尽可能多地互溶是十分必要的，但也并不是操作压力越高越好。张爽等［20］采用SAS法对黄芩苷进行了研究，发现刚开始随着压力的升高，产品的纯度提升很快，当压力升高到某一值时，产品纯度的增加速度趋于缓慢，继续升高压力，产品的纯度不升反降，分析原因可能是过高的压力使得超临界流体对杂质的溶解能力也增强，最后导致所得产品纯度下降。

6 结论及展望

综上来看，将传统的溶液结晶与其他领域的新型技术相耦合的方式是工业结晶的有效手段，而熔融结晶作为一种靠物系中各组分熔点不同来提纯产品的传统结晶方式，可以得到纯度较高的产品，在结晶领域中占有重要的地位。SCF结晶技术作为一种全新的结晶方法，可控性强，结晶周期短，在超细造粒方面有着其他工艺所不能比拟的优势。

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联系方式：1409774461@qq.com

Research progress of new crystallization process

Zhao Tu1，Kou Xiaoqian1，Zhang Lianyu1，Li Jiao1，Li Xiaoyun1，2，Hu Yongqi1，2
（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang 050018，China；2.Hebei Pharmaceutical and Chemical Engineering Technology Research Center）

Based on the analysis of the problems of high energy consumption，difficult crystallization，and low purity in the traditional crystallization process，the progress of new coupling crystallization techniques combined with vacuum，dissolution，extraction，as well as the melt crystallization combined with distillation and extraction was discussed.For the problem of crystalline particles with a size of several micrometers or even nanometers can not be obtained by the conventional crystallization means，the application of supercritical fluid crystallization in the superfine granulation was also introduced.The expectation for the further researches on these new coupling crystallizations was also prospected.

crystallization；coupling；supercritical fluid

TQ026.5

A

1006-4990（2017）04-0012-04

2016-10-19

赵途（1989— ），男，硕士研究生，主要从事氯乙酸结晶工艺的研究，已发表论文3篇。

胡永琪