抗生素在胎膜早破治疗中的合理应用

杨雪梅 综述 尚丽新 审校

综 述

抗生素在胎膜早破治疗中的合理应用

杨雪梅1，2综述 尚丽新1审校

胎膜早破；抗生素；解脲支原体；绒毛膜羊膜炎；B族链球菌

胎膜早破是指临产前胎膜发生自发性的破裂，胎膜破裂发生在妊娠37周后称为足月胎膜早破，37周前称为未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)。单胎胎膜早破发生率为8%；单胎PPROM发生率为2%～4%，双胎PPROM发生率为7%～20%[1]。有研究发现，CD147的表达增加可能是使得胎膜早破孕妇免于感染的机制之一[2，3]。胎膜破裂后，由于屏障作用的消失及羊水的外流，可能导致羊膜腔感染、胎盘早剥、羊水过少、脐带脱垂、胎儿宫内窘迫等严重的并发症，伴随PPROM的早产会导致许多新生儿并发症，如新生儿脓血症、呼吸窘迫综合征、神经发育不良、脑瘫及围产儿死亡等[4]，严重影响母婴生命安全。胎膜早破危险因素繁多，如感染、巨大胎儿、子宫颈机能不全、创伤、胎膜结构发育异常等，其中感染是胎膜早破的主要原因。故早预测早防治具有重大临床意义，及早发现、治疗生殖道感染及宫内感染可阻止由感染导致的母儿严重并发症[5]。但目前对于抗生素种类的选择、用法、用药时机及持续时间，尚无统一方案。笔者将从以上几个方面对抗生素在胎膜早破治疗中的合理应用做一综述，以便临床工作者参考。

1 胎膜早破与感染

感染导致胎膜早破的发生主要通过以下两条途径: (1)感染的微生物产生能降解胎膜基质及胶质的弹性蛋白酶和胶质酶，从而降低组织的张力强度，使胶原纤维Ⅱ减少，膜的脆性增加，最终导致胎膜早破的发生；(2)下生殖道内细菌产生的终末产物前列腺素F2和E2可诱发子宫收缩，增大宫腔压力，使胎膜易于破裂。根据胎膜早破与羊膜腔感染发生的时间顺序或因果关系，可以将感染分为原发性感染和继发性感染，原发性感染是胎膜早破的主要原因，而继发性感染的出现与否是胎膜早破患者期待疗法期间所要观察的重要指标，继发感染通常在胎膜破裂后12 h出现，随着胎膜破裂的时间延长，感染的概率亦增加。因此，胎膜早破孕妇尽早预防或治疗性使用抗生素，不但能防止下生殖道感染的继续扩散，减少绒毛膜羊膜炎的发生，还能延长孕周，为PPROM孕妇争取促胎肺成熟治疗的时间，降低胎儿窘迫的发生率，减少新生儿败血症和新生儿肺炎的发病率，从而改善母儿的妊娠结局[6]。

2 胎膜早破与抗生素

2.1 应用抗生素的必要性及价值 胎膜早破常是临产先兆,70%的孕妇24 h内临产。因此，破膜后尽早给予抗生素治疗,可预防宫内感染，并阻止破膜后阴道内病原体上行感染；PPROM对母儿危害更大,约50%孕妇在破膜1周内分娩，是早产的主要原因[1]。据估计，40%的早产孕妇伴有宫内感染，而胎膜早破孕妇羊水培养阳性率又是正常的2.5倍，基于以上因素，多数学者认为预防性应用抗菌药物是有必要的[7]。同时，2010年更新的Cochrane系统评价显示，胎膜早破使用抗生素能减少绒毛膜羊膜炎(RR0.66，95%CI0.46～0.96)，48 h内生产发生率(RR0.71，95%CI0.58～0.87)、7 d生产发生率(RR0.79，95%CI0.71～0.89)；新生儿感染发生率(RR0.67，95%CI0.52～0.85)、表面活性剂使用(RR0.83，95%CI0.72～0.96)，吸氧治疗(RR0.88，95%CI0.81～0.96)和出院前异常头颅B超发生率(RR0.81，95%CI0.68～0.98)[8]。

2.2 妊娠期阴道微环境及抗生素应用原则 在妊娠期这样一个特殊的生理期，女性激素水平及自身免疫状况均发生明显的改变，因此，妊娠期女性阴道微环境容易发生改变，进而导致各种阴道感染，引发流产、早产、胎膜早破等不良妊娠结局[9，10]。妊娠期是一个特殊时期，需要用药时应当根据美国食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)妊娠期用药分类来严格选药。妊娠期使用抗生素会通过母体经内分泌、代谢等间接影响胚胎，因此在必要用药时，应遵循妊娠期用药原则：在孕早期最好不用或尽量少用药；不滥用抗生素；如确有感染，尽可能用一种药物，避免联合用药；避免用尚难确定对胎儿有不良影响的新药；用药应清楚了解孕周，严格掌握剂量及用药持续时间，合理用药，及时停药[11]。

2.3 应用抗生素的针对性

2.3.1 滴虫性阴道炎 可增加孕妇早产及其他母婴不良妊娠结局的发生。2015年，美国疾病控制和预防中心关于阴道炎性反应的诊治规范建议妊娠期滴虫性阴道炎感染临床用药首选全身用药，甲硝唑2 g，单次顿服，性伴侣需要同时治疗。根据美国食品及药物管理局(FDA)，甲硝唑属于B类药，妊娠期可以使用。治疗滴虫性阴道炎不仅能使孕妇有关症状得到缓解，还可预防新生儿感染。目前，没有证据表明妊娠期使用甲硝唑与妊娠不良结局的相关性，同时也无法否认其存在的风险。虽然绝大多数国家承认FDA并根据这一分类选择妊娠期用药，国内的药物手册上仍视甲硝唑为妊娠期禁用药物，故大多数临床医师用药非常谨慎。研究表明，甲硝唑治疗滴虫性阴道炎疗效好，见效快，因此在临床用药中建议患者在知情的情况下自主选择[12-14]。

2.3.2 外阴、阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC ) 2015年美国疾病控制和预防中心关于阴道炎性反应的诊治规范：对于妊娠期感染VVC者，建议局部使用唑类药物，疗程为7 d[14]。但林海英、李淑芬等[15，16]研究发现，无论是否预防应用抗生素，胎膜早破合并VVC感染者绒毛膜羊膜炎、产后出血发生率及剖宫产率差异无统计学意义，新生儿的黄疸、肺部感染及胎儿窘迫发生率亦差异无统计学意义。笔者认为，由于无有力证据证明妊娠期VVC局部唑类药物治疗与妊娠不良结局的相关性，可视患者有无症状自愿选择药物治疗与否。如有继发或二重感染，应根据病原学种类，合理针对性应用抗生素。

2.3.3 细菌性阴道病 2015年，美国疾病控制中心和预防中心建议治疗所有有症状的细菌性阴道病患者，且大量研究数据表明妊娠期局部使用甲硝唑、克林霉素对孕妇是安全的，由于尚未发现妊娠期细菌性阴道病口服途径给药疗效优于局部给药，或更易于防止妊娠不良结局的发生。因此，2015美国疾病控制和预防中心建议有症状的感染细菌性阴道病孕妇可以采用与非妊娠妇女相同的口服或阴道给药推荐方案，即甲硝唑 500 mg，口服，2次/d，连用7 d；或0.75%甲硝唑凝胶 5 g，阴道上药，1次/d，连用5 d；或2%克林霉素乳膏 5 g，阴道上药，连用7 d[14]。

2.3.4 解脲支原体 大量文献报道，妊娠合并解脲支原体感染者发生早产、新生儿肺炎及新生儿黄疸等不良妊娠结局的概率明显增加，而孕妇无症状支原体感染率可高达80%，因此治疗妊娠期解脲支原体感染是非常必要的[17]。解脲支原体无细胞壁，对阻碍细胞壁合成的抗菌药物无效，而对影响蛋白质合成的药物敏感。因合并妊娠，所以主要考虑选用大环内酯类抗菌药物(除外红霉素酯化物及克拉霉素)，如红霉素、阿奇霉素等。吴楚良等[18]发现，阿奇霉素的耐药率(11.48%)低于红霉素(24.64%)，且对生殖道支原体感染仍保持较高的敏感性。加之阿奇霉素血药半衰期长达68 h，停药后药物在组织的治疗浓度仍可维持 5～7 d，可作为治疗妊娠期生殖道支原体感染的首选药物。具体方法：阿奇霉素0.5 g 口服/静脉点滴，1次/d，连用7 d。治疗期间禁性生活1个月，性伴侣有解脲支原体感染者需同时治疗[19]。徐勋柱等[20]报道，孕期解脲支原体感染者早期进行药物干预，转阴率达60%，胎膜早破发生率从42.2%下降至22.2%，明显改善妊娠结局。

2.3.5 B族链球菌 是公认的能引起妊娠不良结局的重要致病菌。流行病学调查显示，妊娠期女性B族链球菌检出率在欧美国家为8%～22.76%，亚洲为8.33%～11.8%[21]。目前，对于B族链球菌筛查普遍选择在孕35～37周，而预防新生儿B族链球菌感染的途径主要包括妊娠晚期母体使用药物或注射疫苗，前者是目前采用的主要治疗方法。治疗B族链球菌感染首选青霉素，备选氨苄青霉素；对于青霉素过敏者，可依据药敏试验结果依次选择克林霉素、红霉素、万古霉素。口服抗生素或分娩前4 h以内用药对预防新生儿B族链球菌感染无效，且可能掩盖感染症状，延误治疗。因此，对于B族链球菌感染的孕妇，预防性使用抗生素应在分娩前4 h以上静脉给药，直至分娩结束；对于B族链球菌检测阳性的PPROM孕妇，预防性使用抗生素不得少于48 h[1，22]。具体方案根据2010美国疾病控制和预防中心关于预防围产期B组链球菌疾病修订的指导方针：首选青霉素G 首剂量500万U 静脉点滴，而后每250万～300万U/4 h 静脉点滴，直至分娩；备选氨苄西林首剂量2 g 静脉点滴，而后1 g / 4 h 静脉点滴直至分娩。若对青霉素过敏但无速发型超敏反应者可皮试后选用头孢唑啉，起始剂量2 g，而后1 g / 8 h静脉点滴至分娩；若对头孢类过敏需进行药敏试验，对红霉素、克林霉素均敏感者或克林霉素敏感但红霉素耐药者行诱导实验阴性者可用克林霉素900 mg / 8 h，静脉点滴至分娩；对克林霉素耐药、红霉素耐药且诱导实验阳性者选用万古霉素 1 g / 12 h，静脉点滴至分娩[22]。

2.3.6 绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA) CA是指羊水、胎膜、胎盘和(或)蜕膜的感染，是产科常见并发症，可导致严重的母婴妊娠不良结局。据Tita等[23]统计显示，美国孕产妇CA的发病率为14%，孙瑜等[24]报道，北京市三甲医院孕产妇CA发生率为0.67%。CA可分为临床CA及组织学CA，现目前较为严格的诊断标准有赖于胎盘组织学检查，即胎盘组织存在中性粒细胞浸润。但由于实验室及分娩前取材的局限性，临床多采用临床诊断[25，26]。CA一经确诊，无论孕周大小应尽快终止妊娠。一般诊断CA至分娩的时间为3～5 h，若胎儿接受了足量的抗生素，此期内将不会改变新生儿预后。国内外近远期大量文献表明CA为多种病原体的混合感染，主要病原体为需氧革兰阴性杆菌(主要为大肠埃希菌)、需氧革兰阳性球菌(主要为B族链球菌)、支原体(主要为解脲支原体和人型支原体)和厌氧菌(主要加德纳杆菌和拟杆菌等)[24，27-31]。而广谱抗生素的应用可有效降低CA引起的母婴并发症，因此广谱抗生素被普遍应用于治疗CA。国外研究推荐的标准治疗方案是静脉联合应用氨苄西林和庆大霉素，若为剖宫产分娩，则用克林霉素覆盖厌氧菌[32]。JoonHo等[33，34]2015年最新研究显示，对于胎膜早破患者，联合应用抗生素(头孢曲松钠、克林霉素、甲硝唑)比单药(氨苄青霉素或头孢菌素)治疗CA效果更佳，且能更有效的预防CA的发生、改善新生儿预后，与2014年江丽琴[35]发现。刘柳柳等[31]发现，庆大霉素对革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌敏感性均较高，分别为90.91%和100%，氨苄西林及克林霉素亦对球菌有较高的敏感性，故国外的标准治疗方案同样适用于我国孕妇。穆小平[36]对116例胎膜早破新生儿口腔分泌物进行细菌分离鉴定及药敏分析发现，大肠埃希菌的耐药率较高，除了对丁胺卡那霉素、头孢替坦和亚胺培南全部敏感以外，对其他的抗生素均有不同程度的耐药。此时，由于耐药率较高，经验用药不一定能取得很好的疗效，为了预防胎膜早破的新生儿感染，建议临床应根据新生儿口腔分泌物培养及细菌药敏结果对不同患者针对性的预防性选择用药，避免抗生素的滥用及耐药株的产生，减少新生儿并发症和围产期病死率。同时，应兼顾到围生期的特点，尽可能选择对胎儿、婴儿影响小的药物，权衡利弊。

2.3.7 暂未明确感染类型的胎膜早破 可根据2009年加拿大胎膜早破抗生素治疗指南中基于ORACLEⅠ试验(4826例)结果，推荐使用以下两种方案：(1)氨苄西林2 g和红霉素250 mg静脉点滴1次/6 h，使用48 h后改为阿莫西林250 mg和红霉素333 mg，口服1次/8h，连续使用5 d后停药；(2)红霉素250 mg，口服，1次/6h，连续使用10 d[37]。

2.4 抗生素应用时机及治疗持续时间 Barišic＇ T等[38]对于144例胎膜早破孕妇给予氨苄西林治疗的研究结果显示，胎膜早破6 h内接受抗生素治疗者较6 h后接受治疗者，总体C反应蛋白值更低[(3.0±2.9)mg/Lvs( 6.1±7.3)mg/L;P<0.001]，新生儿住院时间更短(4.13vs4.94;P=0.023)，更低的新生儿感染率(15.4%vs45.3%)及绒毛膜羊膜炎发病率(3.47%vs9.72%)。周子球等[6]研究结果亦表示：破膜12 h内即应用抗生素者孕妇宫内感染、产后出血及产褥感染风险及新生儿不良结局发生率最低。对于胎膜早破抗生素用药的持续时间，Lewis、陈徐等[39，40]研究结果均表示，3 d及7 d疗程组的孕妇孕周延长时间、绒毛膜羊膜炎及产后子宫内膜炎发生情况差异无统计学意义，长时间连续使用抗生素可能影响孕妇的免疫系统，且不一定能增强预防感染的效果，故建议抗生素治疗时间不宜超过7 d。

总之, 胎膜早破抗菌药物治疗利大于弊, 但是，随着抗生素使用的普遍性，细菌耐药率亦越来越高，并催生了超级细菌的产生。超级细菌在基因突变的基础上不断对自身进行 “升级”[41]，导致临床上可供选用的抗生素越来越少。因此，针对性、合理、规范的应用抗生素，显得尤为的重要。这就要求临床工作者应用抗生素之前，重视病原学的检查，孕检过程中应加强对孕产妇生殖道感染的筛查，妊娠达12周后常规行宫颈及阴道病原学检查，35～37周行B族链球菌筛查，尽早发现生殖道感染；对于大于12周有不适症状的孕妇，随时行下生殖道病原学检查；对于已破水的孕妇，更应该明确有无下生殖道及泌尿系感染，再尽早针对性合理用药，及时停药，预防产褥感染、新生儿感染及妊娠不良结局的发生。

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(2016-07-01收稿 2016-09-26修回)

(责任编辑 岳建华)

杨雪梅，硕士，医师。

1.100700 北京，陆军总医院妇产科；2.116044 大连医科大学

尚丽新，E-mail：19932003@163.com

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