降钙素原在心脏手术后全身炎性反应综合征中的应用现状

兰世鹏，冯登元（综述），张杨杨（审校）

1.南京医科大学第一临床医学院，南京 211100；2.同济大学附属东方医院心脏大血管外科，上海 200120

·综 述·

降钙素原在心脏手术后全身炎性反应综合征中的应用现状

兰世鹏1，冯登元1（综述），张杨杨2（审校）

1.南京医科大学第一临床医学院，南京 211100；2.同济大学附属东方医院心脏大血管外科，上海 200120

降钙素原（procalcitonin，PCT）是一种新型感染相关性生物标志物，在心脏术后早期诊断严重感染、鉴别感染性和非感染性全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、评估感染严重程度及预后方面均具有重要意义。PCT作为临床检测指标已开始广泛应用。

降钙素原；心脏手术；感染；全身炎性反应综合征

心脏手术后由于手术创伤、原发或继发感染等因素，易出现发热、白细胞增多、心率和呼吸加快等体征和症状，称为全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrone，SIRS）[1]。SIRS分为感染性和非感染性。临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶引起的SIRS则为脓毒症。对脓毒症早期快速、正确诊断及对其危险程度评估相对困难，目前尚无确切指标对其严重程度分级。SIRS临床特征相似，但脓毒症与非感染性SIRS的治疗方案截然不同。早期诊断区分两者具有重要临床意义。评估脓毒症的生物标志物多达170余种，但大多数为评估预后指标而非诊断指标[2]。临床实践中缺少一种在鉴别脓毒症时高特异度或高灵敏度的生物标志物。经过近20年的研究，降钙素原（procalcitonin，PCT）与感染以及SIRS的相关性被广泛认可，已被推荐用于脓毒症的辅助诊断及病情评估的生物标志物之一[3]。本研究就近年来PCT在心脏术后SIRS中的临床应用情况作一介绍。

1 PCT概述

1.1 PCT的理化特性

降钙素(calcitonin，CT)是一种含有32个氨基酸的直线型多肽类激素，由甲状腺滤泡旁细胞产生，主要功能是调控血钙水平。PCT是CT前肽物质，无激素活性，由含141个氨基酸残基的PCT前体切除头部后转变而来，是具有116个氨基酸、相对分子质量为13 000的糖蛋白。其包含三个部分：①氨基端为含57个氨基酸的肽链，称为氨基酸降钙素原(aminopro-CT)；②中间部分是含33个氨基酸残基的小分子肽段，为不成熟的降钙素原；③羧基端为含21个氨基酸的肽段，称为降钙素羧基端肽Ⅰ(CCP-Ⅰ)[4-5]。正常情况下PCT合成主要通过甲状腺滤泡旁细胞和肺、肠组织的神经内分泌细胞分泌，血浆PCT含量较低。PCT在体内的清除途径尚不明确，Meisner等[6]研究表明，肾功能异常患者PCT的半衰期无显著延长。虽然尿液浓度波动范围较大，但尿液中PCT浓度与血浆PCT浓度比例相对恒定，约为1：4。肾功能衰竭或接受肾替代治疗的患者，PCT仍可适用于诊断。

与其他生物标志物相比，PCT在血样中较为稳定。血浆室温保存24 h，PCT浓度仅下降12.4%；如果在4℃保存12 h、24 h，PCT浓度分别下降1.8%、4.3%。冰冻、抗凝剂、血清或血浆、动脉血或静脉血对检测结果的影响均微乎其微。检测PCT的血样标本以血浆室温下保存最好，全血标本以冷藏保存为宜[7]。

1.2 PCT检测手段及正常值

PCT的检测手段较多。实验室检测PCT常采用胶体金标志检验方法。这是一种半定量检测PCT的方法。此外，定量检测PCT的方法包括放射免疫分析法、免疫荧光法、免疫化学发光法、酶联免疫定量自动分析等[8]。

健康人血浆PCT浓度低于0.05 ng/mL，老年人、慢性疾病患者及不足10%的健康人血浆PCT质量浓度高于0.05 ng/mL，一般可达0.1 ng/mL，但不超过0.3 ng/mL。全身性感染PCT的截断值目前无统一标准，一般为0.5 ng/mL，严重感染和感染性休克PCT浓度波动在5～500 ng/mL。极少数感染患者PCT浓度超过1 000 ng/mL[9]。

2 PCT在感染诊断中的应用

细菌感染时，除甲状腺外，肝脏巨噬细胞和单核细胞，肺、肠道组织淋巴细胞及内分泌细胞都能合成分泌PCT。PCT将明显升高，其生成过程主要分两个时相：（1）早期相，感染后2～4 h，PCT生成主要由细菌感染本身或内毒素刺激所致，PCT迅速上升；（2）延迟相，其生成主要由炎症因子激活启动甲状腺外的多种组织合成释放PCT，血浆PCT浓度将急剧上升，6～8 h可达到高峰，持续24 h，PCT半衰期为20～24 h[10]。Adamik等[11]研究发现，内毒素血症与高PCT水平之间有很强的相关性，认为细菌内毒素是诱导产生PCT的最主要刺激因子。健康人注射少量的细菌内毒素也能刺激PCT的合成增多。除内毒素外，外毒素及某些炎性因子也可诱导产生PCT。Liappis等[12]研究报道，感染后细菌诱导炎性因子产生，这些炎性因子刺激PCT释放，产生的PCT又可促进炎症因子的增加。故认为PCT是一种继发递质，对感染的炎性反应具有放大效应，但不是始动因素，从而有学者设想，通过对PCT免疫的中和作用来治疗早期感染[13]。

病毒感染时机体释放的γ干扰素直接阻断PCT合成，PCT不增高或仅轻度增高，一般不会超过1～2 ng/mL[9]。Chalupa等[14]研究了PCT、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ、CD14、sCDl4等多种生物标志物对于细菌感染和病毒感染的鉴别能力，结果发现PCT对于细菌感染的灵敏度和特异度最佳，诊断细菌感染的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达0.952，此研究中细菌感染的PCT截断值为1.84 ng/mL，而病毒感染的PCT截断值为0.05 ng/mL。

PCT对真菌感染的诊断价值有限。研究表明[15-17]，PCT浓度依真菌感染的类型而异：侵袭性真菌感染时PCT可以增高，局灶性真菌感染PCT很少增高，尤其免疫抑制及中性粒细胞减少合并真菌感染时PCT不升高。国内外多项观察研究结果提示[15，18-19]，念珠菌感染时PCT均值＜2 ng/mL，低于细菌感染截断值。

3 PCT与心脏手术

心肺转流术(cardiopulmonary bypass，CPB)可诱发SIRS，主要是由于血液成分与心肺转流术管道的人工界面非生理性接触，主动脉阻断后再开放导致的心肌缺血再灌注损伤等，激活中性粒细胞、补体、凝血和纤溶系统，继而巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、单核细胞等细胞防御系统被激活，释放细胞因子、氧自由基、各种蛋白质、黏附蛋白、血小板激活因子及补体等炎症递质，体内整个细胞因子网络被激活，严重时导致炎症细胞溢出、脂质过氧化、细胞水肿及死亡[20]。以上这些反应会造成其他组织器官功能损害，导致术后多种并发症的发生[21]。

Loebe等[22]对691例分别进行冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换术、瓣膜置换合并冠状动脉旁路移植术、胸主动脉手术的患者进行研究，认为术后第1天的PCT浓度与手术的类型有关。Meisner等[23]认为，患者术后PCT诊断截断值同手术类型相关。Prat等[24]证实，PCT在心脏术后第1天内有短暂升高。对心脏术后PCT动态学变化的研究中，Sponholz等[25]观察非复杂心脏手术患者血浆PCT浓度的变化情况，结果显示，术后24 h内PCT浓度达到峰值，最高值在0.5～7.0 ng/mL范围内波动，然后逐渐下降至正常水平。Adamik等[26]研究显示，CPB术后的并发症与PCT浓度升高相关。PCT浓度的升高与手术的具体过程紧密相关，创伤越大则PCT浓度越高，主动脉阻断时间、CPB时间、手术时间都可影响术后PCT浓度[27-28]。

心脏移植术后血浆PCT浓度也会反应性升高，术后第2天达到峰值。如果峰值较高，且迟迟未恢复至正常浓度应考虑可能有潜在感染。心脏移植术后感染通常与死亡发生率密切相关[29]。Hammer等[30]指出，过度抗生素治疗对移植心脏和患者本身都有毒副作用，PCT可在早期快速有效区分移植后感染还是排斥反应，指导心脏术后抗感染的治疗。

4 PCT鉴别感染性或非感染性SIRS

PCT在鉴别感染性和非感染性SIRS优于传统指标[31-32]。传统感染指标包括体温、白细胞、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及细胞因子等，PCT诊断感染的灵敏度达74.8%～100%，特异度达70%～100%，阳性预测值（positive predictive value，PPV）为55%～100%，阴性预测值（negative predictive value，NPV）为56.3%～97%[33]。Clec'h等[34]对143例感染性休克患者的研究显示，由于感染性休克的原因不同，PCT诊断最佳截断值存在很大的差异。对外科患者诊断感染的截断值为9.70 ng/mL，灵敏度为91.7%，特异度为74.2%；对内科患者诊断感染的截断值为1.00 ng/mL，灵敏度为 80%，特异度为 94%。Beloborodova等[35]研 究 显 示 ，革 兰 阴 性 菌（gram-negative bacterium，G-）感染时的PCT浓度高于革兰阳性菌（gram-positive bacterium，G+）感染。当截断值为5.2 ng/mL时，可以鉴别G-菌和G+菌感染，其特异度可达86%。

Meisner等[23，28]研究表明，诊断心脏手术后感染PCT的截断值为2.0 ng/mL。赵栋等[36]对142例心脏术后患者的研究显示，PCT诊断感染性SIRS的截断值是0.47 ng/mL，其灵敏度和特异度分别为91.5%和93.7%；PCT诊断严重脓毒症的截断值为2.28 ng/mL，灵敏度为91.5%，特异度为93.7%，其诊断价值优于CRP，但对感染性休克诊断无效力。Aouifi等[37]对131例CPB术后患者的研究发现，PCT对感染的诊断价值明显高于CRP。当截断值为1 ng/ mL时，PCT预测感染灵敏度为85%，特异度为95%；而截断值为50 mg/L时，CRP预测感染的灵敏度为84%，特异度仅为40%。PCT和CRP诊断感染的AUROC分别为0.82和0.62。Dorge等[38]研究显示，5 ng/mL作为PCT鉴别感染的截断值时，其灵敏度高（82%）而特异度差（45%）。

目前还没有PCT诊断感染的统一截断值，但心脏手术后感染患者的PCT值普遍高于非感染患者，PCT浓度与脓毒症严重程度呈正相关[25]。Aouifi等[39]研究显示，CBP术后脓毒症患者PCT浓度可达20 ng/mL，脓毒性休克患者PCT浓度高达97 ng/mL。Jensen等[40]发现，根据PCT的变化值可以预测患者术后感染或死亡的风险。随着PCT浓度增高死亡率逐渐上升，监测PCT随时间的动态变化可能较单个PCT浓度更为有意义。

心脏手术后感染显著增加并发症率和死亡率，PCT可作为诊断心脏术后感染的有效生物标志物。尽管PCT诊断感染的截断值仍无统一标准，但相比其他传统感染指标，PCT是一种早期、高效的生物标志物，具有更高的诊断价值。测定PCT浓度有助于鉴别心脏术后感染性和非感染性SIRS，从而采取针对性治疗，有助于减少心脏术后并发症发生率和死亡发生率，对临床工作具有指导作用。

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Clinical application of procalcitonin to systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery

LAN Shipeng1，FENG Dengyuan1，ZHANG Yangyang2
1.The First Clinical College of Nanjing Medical University，Nanjing 211100，China；2.Department of Cardiovascular Surgery，Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200120，China

Procalcitonin(PCT)is a new infection-associated biomarker.It plays an important role in the early diagnosis of severe infection after cardiac surgery，identification of infectious and non-infectious systemic inflammatory response syndrome(SIRS)，and assessment of the severity of infection and prognosis.PCT has been widely used as a clinical index.

Procalcitonin;Cardiac surgery;Infection;Systemic inflammatory response syndrome

R654.2

A

2095-378X（2017）01-0044-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2017.01.014

2016-11-08)

江苏省六大人才项目(2015-WSW-019)

兰世鹏（1995—）男，南京医科大学七年制临床医学在读

张杨杨，电子信箱：zhangyangyang_md@sina.com