慢加急性肝衰竭患者预后相关免疫因素研究进展

高梦丹， 赵 艳

(首都医科大学附属北京佑安医院 临检中心， 北京 100069)

慢加急性肝衰竭患者预后相关免疫因素研究进展

高梦丹， 赵 艳

(首都医科大学附属北京佑安医院 临检中心， 北京 100069)

慢加急性肝衰竭(ACLF)在我国较为常见，其发病机制复杂，临床救治困难，预后极差，多种因素会影响ACLF患者预后。从免疫细胞和细胞因子两个方面，阐述了其在ACLF中的变化及其对ACLF预后的影响，旨在探索与ACLF预后相关的新的生物标志物，从而对临床治疗进行干预，最终改善ACLF患者的预后。

肝功能衰竭； 预后； 免疫系统； 细胞因子类； 综述

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损伤，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。其中慢加急性肝衰竭(ACLF)在我国较为常见，其发病机制复杂。目前认为肝衰竭是病毒因素(如病毒基因型、病毒变异、病毒复制等)和宿主因素(如生物遗传特征、免疫损伤机制、细胞凋亡、细胞坏死等)及其相互作用的结果[2-3]，临床救治困难，预后极差，病死率高。

探索ACLF预后相关因素，预判患者结局，及时进行临床干预治疗，才可进一步改善预后并降低病死率。本文就免疫因素对ACLF预后的影响以及最新研究进展进行综述。

1 免疫细胞与ACLF预后

1.1 抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞 研究[4-5]表明，ACLF患者外周血CD8+T淋巴细胞表面一些活化分子标志物(如NKG2D、CD69、CD38、穿孔素等)表达减少，同时细胞凋亡分子如程序性细胞死亡分子1(PD-1)等表达增加[6]，引起活化的CD8+T淋巴细胞减少，机体细胞免疫应答功能受损，最终导致患者感染风险增加[7]，预后不良。

1.2 CD3+T淋巴细胞与单核细胞比值(T/M比值) 2010年Shi等[8]研究发现，ACLF患者外周血循环中的T/M比值会逐渐下降，到ACLF晚期T/M比值达到最低，提示如果T/M比值始终维持较低水平或者进一步降低，ACLF患者预后较差，反之预后较好。更有趣的是，T/M比值与一些可评估HBV-ACLF严重程度的指标相关，如：T/M比值与MELD评分、DBil呈明显的负相关，而与PTA值呈正相关，这些提示T/M比值可以作为ACLF患者疾病进展的预后指标。

1.3 辅助性T淋巴细胞(Th)17及调节性T淋巴细胞(Treg) Th17是2003年Aggarwal等[9]及Iwakura等[10]报道的由IL-23诱导产生的一群Th细胞亚群，该细胞可产生IL-17A和IL-17F并促进炎症反应，在炎症和自身免疫病理过程中起重要作用。Treg则是具有免疫抑制功能的CD4+CD25+T淋巴细胞群体，其特异性表达Foxp3蛋白，目前常用CD4+CD25+Foxp3+定义Treg。多项研究[11-12]表明，HBV-ACLF中存在Th17和Treg的免疫失衡。Liang等[12]发现在HBV-ACLF中，Th17和Treg会在基因、蛋白水平及T淋巴细胞表型上发生改变，呈现ACLF发病时Th17增加而Treg减少的非同步变化。发病时，如果Treg/Th17比值较低，往往预后较差，相反如果Treg/Th17比值升高，患者预后较好。这提示，在ACLF发病早期抑制Th17和诱导Treg分化有望成为HBV-ACLF的新型细胞治疗手段。但Shen等[13]认为，HBV-ACLF患者外周血及肝脏中Treg数量会增加，且与肝病的严重程度相关。Treg数量增加联合国际标准化比值(INR)增加可以预测ACLF患者的30 d生存率。分析二者观点差异，原因可能为：(1)对Treg的定义不同，在Zhang等[11]和Liang等[12]的研究中，Treg定义为CD4+CD25+Foxp3+Treg，而Shen等[13]研究中，将Treg定义为CD4+CD25+Treg，而CD4+CD25+这种标志物组合难以区分Treg和CD25阳性的活化T淋巴细胞，可能会造成Treg细胞数量的增高；(2)ACLF疾病不同时期，机体免疫状态不同，所以试验观察点选取的不同也可能会造成Treg数量及变化趋势不同。

1.4 辅助性T淋巴细胞(Th)22 Th22是2009年Eyerich等[14]在炎症性皮肤病患者表皮浸润的Th中鉴定出的一类新的Th细胞亚群，可分泌IL-22和TNFα。Mo等[15]发现，与健康对照组相比，ACLF患者外周血Th22或Th17数量以及血浆中IL-22和IL-17水平会增加，但是Th1却减少。增加的Th22数量和IL-22水平与HBV-ACLF 疾病严重程度相关。基线IL-22增加(>29.5 pg/ml)，HBV-ACLF患者预后往往较差，提示，Th22数量或IL-22水平有可能成为评估HBV-ACLF预后的生物标志物。如果将IL-22与CLIF-C ACLF评分(IL22-CLIFC) 联合，可用来预测HBV-ACLF患者150 d病死率，并且比MELD评分更有效。

1.5 髓源性抑制细胞(M-MDSCs) M-MDSCs为髓系来源的具有免疫抑制功能的单核细胞，其细胞表型为CD14+CD15-CD11b+HLA-DR-，研究表明在ACLF患者中，M-MDSCs数量会明显增加，表现为抑制T淋巴细胞增殖，刺激Toll样受体(TLR)时产生的TNFα、IL-6减少，固有免疫应答反应减弱。而在疾病进展中M-MDSCs持续低表达HLA-DR往往与继发感染和28 d病死率及预后相关。体外实验[16]证实TLR-3激动剂可以重建细胞表面HLA-DR的表达和天然免疫应答，这提示TLR-3有望成为ACLF免疫治疗的靶点。

1.6 其他细胞表面分子 CD163是清道夫受体家族成员之一，主要表达于活化的巨噬细胞。可溶性CD163(sCD163)是细胞表面的CD163脱落至血浆形成。在Ye等[17]研究中发现，与慢性乙型肝炎患者和健康对照组相比，ACLF患者外周血单个核细胞表面CD163分子表达明显增加。同时ACLF患者血浆中sCD163也明显增加，并且血浆中sCD163水平与MELD评分和HBV DNA呈正相关，与PTA呈负相关，而MELD评分、PTA已被证实可反映肝损伤程度。进一步将ACLF患者分为好转组和死亡组，死亡组血浆sCD163水平较好转组明显升高。故血浆中sCD163水平在一定程度上可反映ACLF患者的肝损伤程度，且影响疾病的进展及预后。

2 细胞因子与ACLF预后

2.1 白细胞介素(IL)1 IL-1是体内一种重要的促炎症细胞因子，在Lai等[18]研究中，并未直接阐明IL-1与ACLF预后的关系，而是通过研究IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)发现，与急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎和健康对照组相比，HBV-ACLF患者血清中IL-1ra水平会明显升高，同时IL-1ra/IL-1β比值会明显下降，进一步将ACLF患者分为好转组和死亡组，好转组IL-1ra水平和IL-1ra/IL-1β比值均较死亡组高，且IL-1ra水平和IL-1ra/IL-1β比值与MELD评分呈明显负相关，这些研究结果或许可以说明ACLF患者IL-1ra水平和IL-1ra/IL-1β比值较低时，临床转归不良。

IL-1家族成员之一的IL-33，是一种具有基因转录功能的细胞因子。在肝脏炎症中，IL-33可由受损的肝细胞分泌，作为危险相关分子模式启动固有免疫应答，即通过ST2途径调节单核细胞释放促炎性细胞因子，加重肝损伤。在ACLF中，IL-33水平升高，预后往往较差，并且升高的IL-33与MELD和CLIF-SOFA评分呈明显正相关。因此，IL-33可能在ACLF的系统性炎症反应综合征中发挥重要作用并影响ACLF患者预后[19]。

2.2 IL-6、IL-8和TNFα Ye等[5]和罗光成等[20]通过对HBV-ACLF患者血清中多种细胞因子研究发现，IL-6、IL-8和TNFα在ACLF患者中会明显增加，其中IL-6、TNFα水平随疾病严重程度增加而增加，且与PTA、MELD评分有相关性[20]；类似地，炉军等[21]也研究了IL-6、TNFα等细胞因子与ACLF患者肝性脑病之间的关系，并发现ACLF发生肝性脑病组IL-6、TNFα与血氨呈明显正相关，证实IL-6、TNFα与肝性脑病存在密切关系，IL-6、TNFα通过介导肝细胞免疫损伤，使肝功能恶化，导致肝性脑病的发生，同样也直接损伤血脑屏障或改变血脑屏障通透性，使神经毒素或假神经递质浓度增加引起脑病，因此IL-6、TNFα水平可作为ACLF患者发生肝性脑病的预警因子。此外，IL-6、IL-10、TNFα水平对ACLF的预后评估也有重要意义。值得一提的是TNFα和IL-6二者可能具有双重作用，通过对Kupffer细胞和肝细胞的不同作用途径，诱导肝细胞死亡或促进肝细胞再生[22]，但尚未有深入研究。TNF和TNF受体超家族成员中1B的水平与疾病严重程度、内毒素血症、肝细胞坏死和病死率呈明显相关性[23-24]，其主要通过参与肝细胞损伤及死亡来影响ACLF患者预后；与TNF相关的转化酶，可介导细胞表面TNFα、Ⅰ型TNF受体(sTNFRⅠ)和Ⅱ型TNF受体(sTNFRⅡ)的脱落[25]。高水平的TNFα可导致肝细胞凋亡和肝损伤，与肝衰竭临床预后相关[20-21，26]，当ACLF患者TNFα转化酶发生甲基化时，TNFα产生减少，预后也往往较好[27]。

2.3 白细胞介素(IL)9 Yu等[28]通过研究发现，由Th9产生的IL-9和IL-10在ACLF患者中明显升高，且在ACLF无效死亡组较好转组升高更为明显。受试者工作特征曲线分析表明，基线IL-9水平可预测ACLF患者预后，其敏感性和特异性均较高;而Th9与ACLF预后却无相关性。

2.4 白细胞介素(IL)10 IL-10主要由Th2产生，是体内重要的抗炎细胞因子，在ACLF患者中，IL-10水平较慢性乙型肝炎患者和健康组明显升高[5,29]。IL-10水平的升高可抑制过强的炎症反应，减轻组织损伤，然而持续的抗炎会导致免疫抑制，与预后呈负相关[30-31]。正如Berry等[30]提出的IL-10水平在入院后升高至2倍预后较差。

2.5 白细胞介素(IL)21 IL-21是近几年发现的一个多功能、多效性的细胞因子, 主要由活化的CD4+T淋巴细胞和自然杀伤细胞合成，它不仅参与固有免疫和适应性免疫应答, 还具有潜在的抗肿瘤效应, 在多种自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥作用。研究[32]发现，HBV-ACLF组IL-21水平较中度、重度慢性乙型肝炎组和健康组明显升高，且死亡组高于好转组，随着HBV-ACLF患者病情好转，血清中IL-21水平及其分泌CD4+IL-21+T淋巴细胞数量呈逐渐下降趋势。进一步将IL-21水平与MELD评分进行线性相关分析，发现二者呈明显正相关，这表明IL-21水平可能影响ACLF疾病进展且与预后相关。

2.6 白细胞介素(IL)23 IL-23属于IL-12家族成员，主要由单核细胞来源的树突状细胞产生。Bao等[33]研究发现，ACLF患者血清中IL-23水平较慢性乙型肝炎患者和正常人显著升高，且IL-23与INR、PT、MELD评分有很好的相关性。进一步研究发现IL-23通过诱导转录因子Blimp-1蛋白的产生而维持Th17的功能并促进Th17的增殖，进而选择性促进IL-17的产生。Th17及IL-17升高时，HBV-ACLF患者预后不良[11-12]。随着病情好转IL-23的水平会明显下降，而死亡组IL-23水平则不变甚至升高，提示IL-23与ACLF预后相关[33]。

2.7 TGFβ1/IL-31通路 TGFβ1是一个25 kD的同型二聚体，由二硫键连接的2个亚基组成，可抑制DNA合成和细胞增殖。Miwa等[34]发现，暴发性肝衰竭患者血清和肝组织中，TGFβ1的mRNA和蛋白水平表达明显增加。而过表达TGFβ1则会影响肝细胞再生、促进肝纤维化及肝细胞凋亡[35]；IL-31是一种新发现的促炎症细胞因子，主要由CD4+T淋巴细胞(尤其是Th2)产生。在某些炎症性疾病中，TGFβ1可诱导Smad2磷酸化，激活结合的Smad3和IL-31启动子，最终刺激IL-31-JAK-STAT信号通路引起IL-31产生增加。与正常对照组和慢性乙型肝炎组相比，ACLF患者血清中TGFβ1/IL-31信号通路的激活会明显增加，死亡组较好转组增加更为明显，且与TBil水平及Child-Puph评分呈明显正相关，这说明TGFβ1/IL-31可评估ACLF患者肝损伤程度及预后[36]。

2.8 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 少量的研究[37-39]也论证了G-CSF对ACLF患者的潜在效能，1985年首次提出G-CSF可以减少非骨髓恶性肿瘤患者骨髓抑制化疗后引起的白细胞减少性发热，已经证明G-CSF治疗可以刺激中性粒细胞祖细胞的增殖、分化能力，以及成熟中性粒细胞的活化。所以提出假设，应用G-CSF可以动员CD34+髓系干细胞，促进肝细胞再生，以及提高中性粒细胞的功能。虽然确切机制尚待阐明，但一些体内或体外实验表明G-CSF对中性粒细胞的激活作用对G-CSF调节治疗具有重要作用[40-41]。G-CSF可以有效激活血液循环中的成熟细胞，启动呼吸爆发，诱导分泌小泡和胞质颗粒的激活和释放，同时介导表面黏附分子的表达，例如中性粒细胞表面抗原CD11b/CD18。目前认为，中性粒细胞的激活作用有利于减少脓毒血症、多器官功能衰竭，提高生存管理。集落刺激因子1可以刺激髓系来源的巨噬细胞，促进趋化因子早期上调，从而招募内源性巨噬细胞和中性粒细胞到达肝脏，导致抗炎症细胞因子IL-10水平升高，同时肝纤维母细胞减少，最终减少肝纤维化和促进肝细胞再生[42]。2项随机研究[37-38]表明，G-CSF可降低患有害肝外后遗症的风险，如肾脏和神经功能障碍，以及减轻脓毒血症和改善短期生存率。2012年Garg等[37]连续招募了47例ACLF患者并随机分成2组，分别给予皮下注射G-CSF治疗和安慰剂加标准药物治疗 ,发现G-CSF治疗组ACLF患者2个月后存活人数为对照组的2倍以上，MELD评分和SOFA评分降低，阻止脓毒血症、肝肾综合征、肝性脑病的发生发展。与对照组相比，G-CSF治疗可以使患者的短期病死率(60～90 d)降低44%，同时伴随肝功能的改善，外周血和肝内CD34+细胞数增加，外周血中性粒细胞/白细胞比值增加[43]。虽然证据有限，但仍能明显降低短期病死率，且这种疗法只有轻微的副作用，所以当难以获得肝源或者肝移植存在禁忌时，这不失为一个合适的选择。但仍需要进一步临床研究证实G-CSF治疗在刺激肝功能逆转方面的确切疗效，并确定长期应用的不良反应。

3 小结

ACLF是慢性肝病基础上短期内发生的急性或亚急性肝功能失代偿，常伴随多种并发症，器官衰竭发生率高，病死率极高。其产生主要是由于机体对损伤的异常反应，例如系统性炎症反应综合征，患者的预后主要取决于免疫不全的程度和器官衰竭的严重程度，多种因素会影响ACLF预后，不断探索与ACLF预后相关的新的生物标志物，对临床干预治疗有重要意义。与此同时，免疫调节治疗、G-CSF治疗、细胞移植等有可能成为改善ACLF患者预后的一种创新性的、有前途的治疗干预措施。但需要进一步前瞻性的临床研究充分阐明ACLF的易患因素和影响ACLF患者预后的因素，以提高对ACLF的了解，同时基于临床特征和遗传特征为患者制订个体化管理计划，最终改善ACLF患者预后。

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[43] CHAVEZ-TAPIA NC, MENDIOLA-PASTRANA I, ORNELAS-ARROYO VJ, et al. Granulocyte-colony stimulating factor foracute-onchronicliver failure: systematic review andmeta-analysis[J]. Ann Hepatol, 2015, 14(5): 631-641.

Researchadvancesinimmunefactorsfortheprognosisofpatientswithacute-on-chronicliverfailure

GAOMengdan,ZHAOYan.

(ClinicalLaboratoryCenter,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is commonly seen in China, with a complex pathogenesis, difficult clinical treatment, and poor prognosis. Many factors can affect the prognosis of patients with ACLF. This article elaborates on the changes in immune cells and cytokines in ACLF and their influence on the prognosis of ACLF, in order to explore new biomarkers associated with the prognosis of ACLF, provide guidance for clinical treatment, and finally improve the prognosis of patients with ACLF.

liver failure； prognosis； immune system； cytokines； review

R575.3

A

1001-5256(2017)12-2462-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.047

2017-06-20；修回日期：2017-07-27。 基金项目：北京市医管局“扬帆计划”重点专业(ZYLX201711)；传染病相关疾病生物标志物北京市重点实验室(BZ0373);丰台区科技项目(BJYAH2015YN15) 作者简介：高梦丹(1993-)，女，主要从事肝衰竭细胞免疫方面的研究。 通信作者：赵艳，电子信箱：18911380390@163.com。

引证本文：GAO MD, ZHAO Y. Research advances in immune factors for the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2462-2466. (in Chinese)

高梦丹， 赵艳. 慢加急性肝衰竭患者预后相关免疫因素研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2462-2466.

(本文编辑：刘晓红)