HBx激活的MSL2蛋白通过泛素化降解APOBEC3B增强HBV cccDNA的稳定性促进肝癌的发生发展

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HBx激活的MSL2蛋白通过泛素化降解APOBEC3B增强HBV cccDNA的稳定性促进肝癌的发生发展

【据《Hepatology》2017年11月报道】题:HBx激活的MSL2蛋白通过泛素化降解APOBEC3B增强HBV cccDNA的稳定性促进肝癌的发生发展(作者Gao YE等)

HBV感染是慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌发生的主要诱因。HBV cccDNA作为病毒复制和转录的模板在肝细胞核内以稳定的“cccDNA池”存在，其难以清除是目前抗乙型肝炎药物治疗无效的一个重要原因。本研究提出了一个新的假说：HBV X蛋白(HBx)激活的 MSL2 通过调控 HBV cccDNA 稳定性促进 HBV 生活周期以及肝癌的发生发展。免疫组织化学分析表明，MSL2 蛋白表达水平与 HBV 感染呈正相关，该结论在 HBV 转基因小鼠及其临床 HBV 相关肝癌组织中得到验证。此外，基因芯片表达谱分析结果显示，MSL2 的表达与病毒感染相关信号通路有关。进一步研究发现，MSL2 作为E3泛素化连接酶调节 APOBEC3B 泛素化水平，促进其在肝癌细胞中的降解进而增强 HBV cccDNA 的稳定性。在 HBx 转基因小鼠肝组织以及 HBx 稳定表达的肝癌细胞系中发现，HBx 可促进 MSL2 的表达。双荧光素酶报告基因实验结果显示，受 HBx 调节的 MSL2 核心启动子区位于 nt (-1317/-1167), 生物信息学分析发现该位点包含 FoxA1 转录因子结合元件。染色质免疫共沉淀实验结果证实， HBx 蛋白可促进 FoxA1 与 MSL2 启动子区的结合进而上调 MSL2 的基因转录。HBx 通过激活 YAP / FoxA1 信号通路进而调节 MSL2 的基因表达。在功能上，干扰 MSL2 能够有效地抑制肝癌细胞在体内外的增殖。总之，HBx 蛋白上调 MSL2 的表达，形成 HBx/MSL2/HBV cccDNA/HBV 的正反馈环路，进而增强 HBV cccDNA 在肝癌细胞中的稳定性，促进肝癌发生发展。该研究揭示了在病毒与宿主细胞相互作用过程中，MSL2 作为宿主效应因子可选择性地激活宿主细胞内染色体外 DNA 的新机制，为发现新的靶点以及肝癌的治疗提供了新的理论依据。

(南开大学生命科学学院 张晓东 报道)