薄荷油治疗肠易激综合征的基础和临床研究进展
2017-03-08张莉莉王邦茂
王 彬 赵 威 晋 弘 张莉莉 王邦茂
天津医科大学总医院消化内科(300052)
薄荷油治疗肠易激综合征的基础和临床研究进展
王 彬*赵 威 晋 弘 张莉莉 王邦茂#
天津医科大学总医院消化内科(300052)
肠易激综合征(IBS)是一种常见的消化系统疾病，其发病机制目前尚未完全阐明。IBS的治疗方法，如改变生活方式和饮食习惯、药物治疗、心理治疗等疗效均不甚理想。目前研究发现薄荷油是治疗IBS的有效药物，能显著改善IBS的症状，提高患者生活质量。本文就薄荷油治疗IBS的基础和临床研究进展作一综述。
薄荷油； 肠易激综合征； 治疗
肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种常见的肠道功能性疾病，根据罗马Ⅳ标准，其诊断要点如下：反复发作的腹痛，近3个月内平均发作至少1 d/周，伴有以下2项或2项以上：①与排便相关；②伴有排便频率的改变；③伴有粪便性状(外观)改变。根据罗马Ⅳ分类标准，IBS可分为混合型IBS(IBS-M)、腹泻型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)和未分类型IBS(IBS-U)[1]。IBS的全球患病率约为11%[2]，呈逐年上升的趋势，且地区差异较大，我国的IBS发病率约为4%～9%[3-5]，欧美国家高达10%～20%[6-7]。IBS的发病机制尚不明确，且其临床症状较为复杂，因此无法用单一的病理生理机制作出解释，目前认为遗传易感性、内脏感觉过敏、胃肠运动功能异常、心理社会压力、脑-肠轴相互作用、炎症、饮食因素和肠道菌群改变等多种因素在IBS症状的发生、发展中发挥重要作用[8]。
目前针对IBS有多种治疗方法，如改变生活方式和饮食习惯、药物治疗(解痉剂、泻药、止泻剂、肠道动力感觉调节剂、微生态制剂和抗抑郁药等)、心理治疗等，但总体疗效均不甚理想。西方国家超过50%的IBS患者接受常规治疗后，症状缓解不显著，因此补充和替代疗法越来越受到患者和临床医师的关注，其中针灸、推拿以及中药等的疗效较为显著[9-10]，在众多中草药中，薄荷油(peppermint oil)对IBS的疗效比较肯定，目前英国已将其批准作为一线药物用于IBS的治疗[11]。
薄荷油的主要成分包括薄荷醇、薄荷酮等[12]，目前在消化系统疾病的治疗特别是肝胆系统疾病治疗中的应用广泛，具有解痉、止吐利胆、增加胆汁中胆汁酸的排出量以及改变胆汁酸碱度等作用。动物实验[13]发现，经大鼠十二指肠给予胆舒胶囊(主要成分是薄荷油)后，大鼠胆汁分泌量显著增加，该效果具有一定的剂量相关性；且与给药前相比，胆汁中胆汁酸含量增加，并伴有胆固醇含量减少，表明薄荷油能促进胆汁中胆汁酸的排出，有显著的利胆作用。临床研究[14]进一步发现，胆舒胶囊具有较好的溶石和排石作用，且能明显降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平并显著改善肝功能，长期应用无不良反应。
薄荷油在肝胆系统疾病中的应用已可见较多报道，近年的研究表明薄荷油亦能显著改善IBS症状。Grigoleit等[15]对16项临床研究(9项为随机双盲交叉研究，5项为随机双盲平行对照研究，2项为开放标签研究)共651例患者进行总结，发现薄荷油(1～2粒胶囊，tid，口服24周以上)治疗IBS的疗效显著，平均有效率达58%(39%～79%)，且不良反应少。另一项随机双盲安慰剂对照试验[16](以符合罗马Ⅲ标准和Manning准则的IBS儿童为研究对象)中，试验组患者接受薄荷油胶囊分次口服治疗，对照组患者接受安慰剂治疗，治疗2周后，以每日疼痛程度和每日症状改变评分为指标进行效果评估。结果显示试验组患者腹部不适等症状的缓解率显著高于对照组(76%对19%，P<0.001)，腹痛程度较对照组亦明显改善，患者生活质量显著提高，且未见明显不良反应，提示口服薄荷油可安全、有效地缓解IBS症状。一项双盲安慰剂对照研究[17]对薄荷油治疗IBS的疗效随治疗时间的变化进行探讨，纳入了符合罗马Ⅱ标准的IBS患者57例，并排除乳糖不耐受、小肠细菌过度生长(SIBO)和乳糜泻患者，IBS患者分别接受薄荷油肠溶胶囊或安慰剂治疗，疗程4周。治疗前、治疗4周后以及停药4周后分别对临床症状指标(腹胀、腹痛和不适、腹泻、便秘、排便不尽感、排便疼痛、排气或黏液和排便急迫感等)进行评估，结果发现治疗4周后，薄荷油治疗组中75%的患者总体症状评分较基线值减低50%以上，而安慰剂组仅为38%(P<0.009)；此外，治疗组治疗4周后和停药4周后的总体症状评分均较基线显著降低(P<0.01)，安慰剂组则未见明显变化。近年一项研究[18]显示，薄荷油治疗6周后IBS患者腹痛明显改善，但试验结束后2周疼痛评分再次增加，提示薄荷油改善IBS患者的腹痛症状可短暂维持一段时间，但维持疗效的具体时间尚未有更多报道。
Grigoleit等[19]进一步探讨薄荷油对人体胃肠道的药效学作用，通过腔内(胃或结肠)或口服给药的方式，对健康志愿者或IBS患者给予薄荷油，单次给药(0.1～0.24 mL/次)或相同剂量持续给药2周。给药期间直接观察结肠运动，同时测定胃排空时间以及口-盲肠通过时间并记录结肠压力的改变。结果发现薄荷油不仅可缓解胃肠道平滑肌痉挛，而且可减慢胃肠道运动(延长口-盲肠通过时间)，此作用呈剂量依赖性，即低剂量(0.1 mL)对胃排空时间无影响而高剂量(超过0.2 mL)能明显延长胃排空时间，与其解痉作用相一致[20]。但更详细的量效关系尚未见报道。
上述研究均提示薄荷油可有效缓解IBS症状。目前薄荷油治疗IBS的机制已有较多研究，这些机制主要包括：①松弛肠道平滑肌：薄荷油作为一种植物药，通过对钙离子通道的阻滞作用而松弛胃肠道平滑肌[21]，进而改善胃肠道功能。研究指出，无论豚鼠平滑肌条(气管、回肠以及胆道括约肌等)处于静息状态或给予电刺激、吗啡刺激，薄荷油均可有效缓解平滑肌痉挛[22]。此作用可能是由薄荷油的主要成分薄荷醇干预钙离子跨膜运动，降低细胞钙离子通透性而产生的。将3个连有多导生理记录仪且充满0.9% NaCl溶液的聚乙烯管由实验犬回肠口分别插至结肠近端、中间和远端区域，测定并记录肠内压力。结果显示给予薄荷醇后，结肠内压力下降，该效果可持续20～25 min[23]。②调节肠道菌群，抑制SIBO：目前已证实，薄荷油(至少在体外)可抑制包括革兰阳性球菌和阴性杆菌在内的多种细菌的生长[24]。此作用由薄荷油的主要成分薄荷醇发挥作用，但目前关于薄荷油抗菌以及调节肠道菌群的机制研究尚不多见。
虽然基础和临床研究均发现薄荷油可通过松弛胃肠道平滑肌、调节肠道菌群等途径改善IBS症状，但薄荷油被广泛应用于IBS临床治疗前仍存在一些亟待解决的障碍。首先，薄荷油一般直接口服，其有效成分迅速被吸收，不能抵达小肠远端和结肠，作用部位相对局限、作用维持时间也相对短暂，不利于IBS患者结肠症状的控制；且薄荷油直接口服可刺激胃黏膜，引起上腹部烧灼感等不适症状[25]。针对此项缺陷，国外多通过改变剂型，即应用薄荷油肠溶制剂进行IBS的治疗。在一项随机对照研究[26]中，依据罗马Ⅲ标准纳入72例IBS-D和IBS-M患者，试验组服用薄荷油缓释胶囊，对照组服用安慰剂胶囊。用药24 h后，试验组患者IBS症状评分降低率显著高于对照组(P=0.009 2)；用药4周后，试验组患者IBS症状评分较基线水平降低40%，而对照组降低24.3%(P=0.024 6)，说明薄荷油缓释剂型对IBS症状的缓解作用更有效，且持续时间更长。Somerville等[27]的一项交叉试验分别对6名健康志愿者给予口服Colpermin胶囊(有肠溶包膜)和无肠溶包膜的软胶囊剂(薄荷油总含量均为0.4 mL)，比较给药后尿中薄荷醇糖苷酸(薄荷醇的主要代谢产物)的排泄量。结果显示两组24 h尿液中薄荷醇糖苷酸总量无明显差异(64 mg对74 mg，P>0.05)，但两组薄荷醇排泄曲线分离，表明与无肠溶包膜的软胶囊剂相比，Colpermin胶囊具有持续释放的特性；通过肠溶包膜的保护，Colpermin组分中的薄荷油能释放至下消化道和结肠等靶器官，从而起到局部解痉的作用。其次，现有研究表明，薄荷油虽然可有效缓解IBS腹痛和腹部不适症状、改善整体症状和提高生活质量，但不能有效缓解泻、便秘等症状[28]。
综上所述，随着临床对IBS认识的提高，其治疗药物逐渐增多。由于大部分IBS患者症状波动，需反复或持续用药，临床迫切需要既能有效缓解症状，又能避免各种不良反应的药物。补充和替代疗法在IBS治疗中的作用正逐渐被广泛关注。客观证据表明，薄荷油可安全有效地缓解IBS症状，可能在IBS的治疗方面具有很大潜力。今后应设计更为有效的薄荷油缓释剂型，确保未被吸收的薄荷油能到达靶器官、维持一定的作用浓度并充分发挥其药效作用；设计更为严谨的随机对照临床试验以及分别针对IBS各亚型的临床研究，以此为薄荷油应用于IBS治疗提供进一步证据。
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(2016-07-13收稿；2016-09-27修回)
Advances in Basic Science and Clinical Studies on Peppermint Oil in Treatment of Irritable Bowel Syndrome
WANGBin,ZHAOWei,JINHong,ZHANGLili,WANGBangmao.
DepartmentofGastroenterology,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin(300052)
WANG Bangmao, Email: gi.tmuh@sohu.com
Irritable bowel syndrome (IBS) is a commonly seen digestive system disease, and its pathogenesis is not fully clarified. The treatment of IBS includes change of life style and diet habit, medicine and psychotherapy, yet the therapeutic efficacy is not satisfactory. Studies have shown that peppermint oil is an effective drug for IBS, which can ameliorate symptoms of IBS and raise the patients’ quality of life. This article reviewed the advances in basic science and clinical studies on peppermint oil in treatment of IBS.
Menthae Oil; Irritable Bowel Syndrome; Therapy
10.3969/j.issn.1008-7125.2017.02.014
*Email: 15902208145@163.com
#本文通信作者，Email: gi.tmuh@sohu.com
