转移性肾细胞癌的分子靶向药物治疗现状及进展

张帆 郭刚 李新涛 陈路遥 张旭△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

△审校者

转移性肾细胞癌的分子靶向药物治疗现状及进展

张帆1郭刚1李新涛1陈路遥1张旭1△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

肾细胞癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一。目前对于转移性肾癌的主要治疗方式是分子靶向治疗，该方法利用肾癌组织与正常组织在某些基因、信号转导途径等分子生物学上的差异，通过靶向药物作用于特定的靶点、信号通路来抑制肿瘤细胞生长增殖，进而发挥抗肿瘤作用。本文就目前国内外临床上主要的靶向药物治疗转移性肾癌的现状和进展进行综述。

肾细胞癌；肿瘤转移；靶向治疗

肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)简称肾癌，是常见的肾脏恶性肿瘤类型，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%，占全部成人恶性肿瘤的2%～3%[1]。全世界RCC的发病率以每年2%的速度递增[2]，每年因RCC死亡的病例全世界超过100 000例[3]。目前得益于影像技术的进步，RCC的诊断率也大幅提高，多数RCC在诊断时属于局限性肾癌，这类患者接受外科手术后能得到治愈性治疗。但仍有20%～30%的患者在RCC诊断时出现肾外转移，局限性肾癌手术后1～2年内也约有20%～30%的患者发生转移[4]，称为转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)。近年来，随着对von Hippel-Lindau(VHL)基因和hypoxia-inducible factor α(HIFα)信号通路研究的不断深入，肾癌发病的分子机制逐渐阐明。作用于肾癌细胞不同分子靶点的靶向药物相继问世，在mRCC治疗中取得了令人瞩目的成果。EAU、AUA、CUA等指南也将分子靶向药物列为mRCC的一、二线治疗用药。

1 肾细胞癌的发生与分子靶向治疗

研究表明，VHL基因失活(包括突变、甲基化以及杂合性丢失)是导致遗传性肾癌的根本原因。而在非遗传性肾癌中，VHL基因突变、甲基化以及杂合性丢失的比例分别占到50%、5%～10%、90%[5]。VHL基因定位于人染色体3p25～26，是一种抑癌基因，它有3个外显子，编码2种mRNA片段，产生VHL蛋白(pVHL)，调节生长因子的转录和复制。在正常氧条件下，pVHL作为一种连接酶，与延长子c、延长子b及Cul-2结合形成异三倍体，参与HIFα亚单位的降解。而当VHL基因失活时，HIFα降解减少，进而通过多条信号通路使其下游基因过度表达。HIF的活化还可以通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路得以实现。mTOR属磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)蛋白激酶家族，活化的mTOR磷酸化并激活P70S6激酶，导致包括HIF在内某些特定蛋白的翻译。此外，活化的mTOR还能通过磷酸化4E结合蛋白-1(4E binding protein-1, 4E-BP1)活化真核细胞起始因子-4(eukaryotic initiation factor-4, eIF-4)的E亚单位，从而刺激某些编码细胞周期调控的mRNA(如c-myc和cyclin D1)的翻译[5]。HIF的活化使其下游基因过表达，这些基因包括：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)， 血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)，转化生长因子α(transforming growth factor-alfa, TGF-α)等，这些因子可促进刺激肿瘤血管生成，提高血管通透性，进而促进肿瘤细胞的增殖[6]。分子靶向药物正是通过作用于这些特定的靶点以及通路从而发挥抗肿瘤作用。

2 靶向药物在肾癌治疗中的应用

2.1 TKI类药物(酪氨酸激酶抑制剂)

2.1.1 Sunitinib (Pfizer) Sunitinib是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，它的主要作用靶点是VEGFR、PDGFR、FMS-like tyrosine kinase 3(FLT-3)、c-KIT等[7]。以往对一线免疫治疗失败的mRCC的二线治疗，无论采取何种手段疗效均不理想，肿瘤缓解率通常低于5%，中位生存期仅为12个月[8]。 然而，Sunitinib作为转移性肾癌患者的二线治疗则显示出良好的治疗效果。Motzer等[9]报道了两项Sunitinib的Ⅱ期临床试验，这两项试验分别纳入63例和106例免疫治疗失败的mRCC患者。结果显示：部分缓解率分别为40%和34%，疾病稳定时间超过3个月的比例分别达到28%和23%，无进展生存时间(progrssion-free survival, PFS)分别为8.7和8.1个月。在随后进行的Ⅲ期临床试验[10]中，750例未接受任何治疗的肾透明细胞癌患者，随机分到Sunitinib组(50 mg/d，6周为一周期，服药4周停药2周)和IFN-a组(9 MIU/次，每周3次皮下注射)的治疗方案。与IFN-a组相比，Sunitinib组显著提高了中位PFS (47.3周vs. 24.9周，P<0.000 001)。在肿瘤客观缓解率(objective respouse rate, ORR)方面，Sunitinib与IFN-a组分别为35.7%与8.8%(P<0.000 001)。其中Sunitinib组死亡49例，IFN-a组65例死亡。 2008年ASCO会议和2009年EAU会议先后报道了Sunitinib全球扩大临床试验[11]结果，共有4564例mRCC患者入组，其中1168例(27%)因无效、362(8%)例因药物不良反应停药。在3464例可评价肿瘤反应的病例中，ORR达 17%，临床获益率为76%，中位总生存时间(overall survival, OS)为18.4个月，中位PFS为10.9个月。上述临床研究结果最终奠定了Sunitinib一线治疗mRCC的地位。自2007年起，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)肾癌诊疗指南就以Ⅰ类证据推荐Sunitinib作为转移性肾透明细胞癌治疗的一线药物。国内一项研究[12]显示：37例接受Sunitinib治疗的mRCC患者，部分缓解9例(26.5%)，疾病稳定24例(70.6%)，疾病进展1例(2.9%)。客观反应率26.5%，疾病控制率97.1%。1年生存率95.8%，1年无进展生存率62.5%。最近的一项研究[13]显示，和单纯使用Sunitinib治疗相比，对mRCC患者在Sunitinib治疗前行减瘤手术(cytoreductive nephrectomy, CN)，可显著提高患者的OS(17.9个月vs.8.8个月)。

2.1.2 Sorafenib (Bayer) Sorafenib与Sunitinib相似，也是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。它不仅能够抑制与肿瘤血管生成相关的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、FLT-3、c-KIT等多种受体的酪氨酸激酶活性，还能够通过抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，阻断因Ras基因突变所激活的RAF/MEK/ERK信号通路，从而直接抑制肿瘤细胞增殖[14]。TARGET(treatment approaches in renal cancer global evaluation trail)试验[15]是以Sorafenib作为二线药物治疗经免疫治疗失败的mRCC的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，2007年ASCO年会公布了其研究的最终结果：905例mRCC患者随机接受Sorafenib(400 mg口服)和安慰剂治疗，与安慰剂组相比Sorafenib组显著延长了PFS(5.5个月vs.2.8个月，P<0.000 001)。两组OS无差异(17.8个月vs.15.2个月，P=0.146)。研究者认为，两组间OS无统计学差异是由于在452例接受安慰剂治疗的患者中216例交叉接受索拉非尼治疗，排除该因素后两组 OS为17.8个月和 14.3个月(P=0.028 7)。Escudier等[16]报道了Sorafenib(800 mg/d)作为一线药物和IFN-α(9 MIU/次，3次/周)对照治疗mRCC的Ⅱ期临床实验，Sorafenib组和IFN-α组的ORR分别为5%和9%，中位 PFS分别为5.7个月和5.6个月(P=0.5)，该结果提示Sorafenib作为一线治疗转移性肾细胞癌并不优于IFN-α。通过以上可以看出，Sorafenib治疗后的肾癌患者肿瘤体积缩小比例较小，其主要特点是以稳定肿瘤为主，从而延长患者生存时间。与Sunitinib相比，Sorafenib治疗后的mRCC患者PFS和OS均较低，相对于IFN-α，Sorafenib也没有显示出更大的益处，因此无论是NCCN还是EAU更愿意推荐其作为mRCC治疗的二线药物。CUA的指南也推荐Sorafenib作为治疗mRCC的一线和二线药物。国内一项研究显示：33例接受Sorafenib治疗的mRCC患者中，PR 4例(12%)，SD 27例(82%)，PD 2例(6%)，无CR及死亡病例。有效率12%，疾病控制率94%[17]。另一项研究显示：使用Sorafenib治疗mRCC患者85例，在80例可评价疗效病例中，CR 1例、PR 17例、SD 50例， PD 12例[18]。客观反应率(CR+PR)为22.5 %(18/80)，临床获益率(CR+PR+SD)为 85.0%(68/80)。Sorafenib剂量递增或Sorafenib联合IFN-α方案与Sorafenib单药方案相比差异均无统计学意义(P值分别为0.78和0.95)。

2.1.3 Bevacizumab (Roche) Bevacizumab是一种重组人源化IgG1型VEGFR单克隆抗体，通过与VEGFR结合，抑制VEGF的生物学活性，减少肿瘤新生血管形成以及肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应进而达到抑制肿瘤生长的目的[19]。早在2003年，Yong等就Bevacizumab能否抑制肾肿瘤血管生成以及最佳用药剂量进行了小样本研究，结果166例转移性肾癌患者在接受不同剂量Bevacizumab治疗后，很快就显现出治疗效果。随后有关Bevacizumab的两项国际大型Ⅲ期临床试验(CALGB-90206和AVOREN试验)同时进行。两项试验分别纳入732例和649例mRCC患者随机接受IFN-α(9 MIU/次，皮下注射，3次/周)联合Bevacizumab(10 mg/kg，静脉注射，1次/2周)或IFN-α联合安慰剂治疗。AVOREN(Avastin and interferon in renal cancer)试验[20]中患者接受Bevacizumab联合IFN-α治疗后，ORR明显高于对照组(30.6%vs.12.4%，P<0.000 1)，治疗组患者中位PFS亦显著延长(10.2个月vs.5.4个月，P=0.000 1)。而CALGB-90206(cancer and leukemia group B 90206)试验[21]中，治疗组ORR和PFS均明显高于对照组(ORR 25.5%vs.13.1%，P<0.000 1；PFS：8.5个月vs.5.3个月，P<0.000 1)。在2009年的ASCO会议上，分别报道了上述两项试验的最终结果[21, 22]，遗憾的是，两项研究中试验组和对照组患者的OS没有差别(AVOREN试验组：23.3个月vs. 21.3个月，P=0.129 1；CALGB-90206试验组：18.3个月vs.17.4个月，P=0.097)。这是因为在试验过程中，无论是治疗组或是安慰剂组，均有超过半数的患者在病情进展后接受了其他二线药物治疗(AVOREN：治疗组55%，对照组63%；CALGB-90206：治疗组54%，对照组63%)，这些治疗对患者OS产生较大影响。尽管如此，美国FDA还是批准Bevacizumab联合IFN-α做为mRCC治疗的一线方案。

2.1.4 Pazopanib(GlaxoSmithKline) Pazopanib是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其主要抑制VEGFR1，VEGFR-2，VEGFR-3, PDGFR-A，PDGFR-B，c-Kit[23]。Ⅱ期临床试验[23]共有225例mRCC患者入组，接受Pazopanib每天800 mg共12周治疗，与安慰剂组相比，Pazopanib组PFS显著延长(11.9个月vs.6.2个月，P= 0.0128)。Sternberg等[24]在2009年ASCO会议上报道了Pazopanib治疗mRCC的Ⅲ期临床试验结果：435例肾癌患者按2∶1比例随机分配接受Pazopanib或安慰剂治疗，Pazopanib治疗组患者ORR达30%(安慰剂组仅3%)，两组患者中位PFS差异明显(9.2个月vs.4.2个月，P<0.000 000 1)，试验进行过程中48的安慰剂组患者在病情进展后接受了Pazopanib治疗，尽管如此，两组患者中位OS仍然存在差异(21.1个月vs.18.7个月，P=0.02)。2009年10月美国FDA正式批准 Pazopanib成为治疗转移性肾癌的一线药物。

2.1.5 Axitinib (Pfizer) Axitinib 是强效的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，与之前的TKI类药物相比，它有更强的VEGF通路抑制作用。其作用机制为阻断VEGFR介导的内皮细胞在细胞外基质蛋白上的粘附和迁移，并诱导内皮细胞凋亡。同时其在VEGFR有效的浓度下，可以快速抑制eNOS(内皮型一氧化氮合酶)、Akt和ERK1/2的磷酸化[25]。Ⅱ期临床试验[26]纳入了52 例mRCC患者，接受每天2次、每次5 mg口服药物治疗共12周，ORR为44.2% ，中位总生存期为29.9个月。Axitinib的Ⅲ期临床试验(AXIS研究)[27]纳入723名已经或正在接受细胞因子、Sunitinib、Bevacizumab或Temsirolimus治疗mRCC患者，随机分成Axitinib组(n=361)和Sorafenib组(n=362)，与接受Sorafenib治疗组相比，接受Axitinib治疗组PFS显著延长(6.7个月vs.4.7个月，P=0.012 8)，且Axitinib治疗组ORR显著高于Sorafenib治疗组(19%vs.9%，P=0.000 1)，两组OS无显著差异。2012年美国FDA 批准其作为转移性肾癌的二线治疗药物。2015年4月，Axitinib获CFDA批准在国内用于治疗既往细胞因子或TKI类药物治疗失败的mRCC患者。

2.2 mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂类药物

PI3K/Akt/mTOR信号通路是一条维持细胞增殖活化的重要细胞信号路径，活化的mTOR磷酸化并激活p70S6激酶，导致包括HIF在内某些特定蛋白质的翻译。mTOR抑制剂均是雷帕霉素衍生物，首先与FK-506结合蛋白形成复合物，该复合物与mTOR结合后抑制其活化，细胞周期G1停滞，从而阻止肿瘤细胞异常增殖。

2.2.1 Temsirolimus (Wyeth) 在Temsirolimus的Ⅱ期临床试验[28]中，111例既往治疗失败的mRCC患者随机接受了25 mg/d、75 mg/d、250 mg/d的静脉注射治疗。总体ORR为7%，包括CR 1例，PFS和OS分别为5.8个月和15个月。经针对预后因素的亚组分析发现，含中、高度危险因素患者的中位OS分别为22.5个月和8.2个月，明显优于历史对照的13.8个月和4.9个月。2007年Hudes等[29]发表了Ⅲ期临床研究结果：共纳入了626例mRCC患者，患者随机接受了IFN-α、Temsirolimus或者两者联合治疗。单独使用Temsirolimus治疗的患者比单用IFN-α的患者在中位PFS以及OS方面显著提高(中位PFS：3.8个月vs. 1.9个月，P<0.000 1；OS：10.9个月vs.7.3个月，P=0.008)，联合治疗组的PFS和OS分别为3.7个月与8.4个月，可见联合治疗并没有增加患者的临床获益，反而加重药物副作用。这项研究同时发现，Temsirolimus对没有行减瘤手术的患者能够显示出更大的益处，而且，治疗非透明细胞型mRCC比透明细胞型mRCC患者能够获得更大的益处[30]。2007年5月，美国FDA批准Temsirolimus成为治疗mRCC的一线药物。

2.2.2 Everolimus(Novartis) Everolimus也是一种mTOR抑制剂，与Temsirolimus相比，不同之处在于Everolimus可以口服给药。一项Ⅱ期临床实验[31]纳入41位mRCC患者，每位患者均接受Everolimus 10 mg/d口服给药，其中PR 12例(32%)，SD超过3个月的患者有19例(51%)。随后，随机Ⅲ期临床试验[32](RECORD-1研究)共纳入了410例mRCC患者，这些患者在之前的6个月内接受过VEGF抑制剂类药物(sorafenib, Sunitinib或两者同时应用)治疗并出现恶化，之前根据情况可接受过Bevacizumab、IL-2 或IFN-α治疗。患者按照2∶1的比例被随机分到Everolimus(10 mg/d，口服)或安慰剂组(272∶138)。结果显示：与安慰剂组相比，治疗组中位PFS明显延长(4.9个月vs. 1.9个月，P<0.000 1)。该药物是目前唯一通过Ⅲ期临床试验且证实对VEGF抑制剂类药物治疗失败mRCC患者有效的药物，NCCN以Ⅰ类证据推荐Everolimus作为mRCC治疗的标准二线用药。郭军等[33]在中国人群的Ⅰb期多中心临床实验中发现，所有纳入的64例患者中PR 3例，SD 39例，PD 8例，中位PFS 6.9个月。目前Everolimus已获CFDA批准在国内上市。

2.3 其他靶向药物

除上述 FDA批准的药物外，还有一系列的靶向治疗药物正在临床试验中。包括Lapatinib、Erlotinib等。

3 靶向药物的不良反应

3.1 手足/皮肤不良反应

VEGF抑制剂类药物比较常见的不良反应是皮肤毒性，包括手足皮肤反应。Ⅲ期临床试验结果显示[10]，Sorafenib与Sunitinib的手足皮肤反应发生率分别为20%和30%。Bevacizumab和Temsirolimus未观察到此类不良反应。

3.2 胃肠道不良反应

胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。Ⅲ期临床试验结果显示[34]：Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimus的腹泻发生率分别为53%、43%和27%，Ⅲ～Ⅳ级腹泻发生率分别为5%、2%和<1%。

3.3 心血管系统不良反应

所有VEGF抑制剂类药物均可能引起血压升高。RiNi等[35]研究结果显示：Sorafenib引起的高血压总发生率为23.4%，Ⅲ～Ⅳ级高血压发生率为5.7%，与对照组相比，高血压发生风险增加6.1倍。Sunitinib高血压发生率为22.5%，与安慰剂相比发生风险增加3.9倍。Temsirolimus高血压发生率为7%。另外国外也有Sunitinib治疗胃肠道间质瘤时引起出血性心力衰竭的报道[34]。

3.4 呼吸系统不良反应

呼吸系统不良反映包括咳嗽、鼻衄、呼吸困难、非感染性肺炎等。Temsirolimus的Ⅲ期临床试验[29]显示咳嗽发生率为26%，非感染性肺炎发生率为5%。Everolimus的Ⅲ期临床试验[36]显示咳嗽发生率为30%，非感性性肺炎发生率为14%。针对中国人群的EverolimusⅠb期临床实验显示，咳嗽发生率为28%，非感染性肺炎发生率为31%，高于欧美人群。

3.5 血液系统不良反应

血液毒性主要包括贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和出血倾向。Ⅲ期临床试验结果显示[37]：Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimus的中性粒细胞减少症发生率分别为18%、72%和7%，血小板减少症发生率分别为12%、65%和14%。

3.6 其他不良反应

包括乏力、贫血、肝功能异常、蛋白尿、肾功能不全[38, 39]、甲功异常[40]、深静脉血栓[41]、血糖异常、血脂异常、肺纤维化等，均较为少见。

4 展望

分子靶向药物在临床的成功应用为mRCC的治疗翻开了新篇章，其进展令人鼓舞。但仍有很多问题亟待解决，如现有的研究结果显示靶向药物治疗的有效性只能达到部分缓解或稳定，只有少部分患者出现完全缓解；另外对于非透明细胞型的mRCC患者的靶向药物研究还缺少大规模的临床实验；并且对于分子靶向药物联合、序贯治疗的有效性和毒副作用以及三线治疗的药物选择[42]也尚处于研究阶段，这些问题都需要进一步的研究和论证。随着对mRCC分子机制的深入研究，越来越多的靶点和通路被不断发现，将会为研发更为有效的分子靶向药物带来广阔的前景。

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Current status and progress of molecular targeted drug therapy in metastatic renal cell carcinoma

ZhangFan1GuoGang1LiXintao1ChenLuyao1ZhangXu1

(1Department of Urology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853,China) Corresponding author: Zhang Xu, xzhang@foxmail.com

Renal cell carcinoma is one of the most common urological malignancies. Molecular targeted therapy is the main treatment formetastatic renal cell carcinoma at present. By targeting specificspot and signaling pathways, targeted therapy can inhibit the proliferation of tumor cells and then exert the function of anti-tumor on the basis of differences between tumor tissue and normal tissue in the aspect of molecular biology such as genes, signal transduction. This review mainly summarizes current status and progress of molecular targeted drug therapy in the treatment of metastatic renal cell carcinoma.

renal cell carcinoma; metastasis; targeted therapy

张旭，xzhang@foxmail.com

2016-10-12

R737.11

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.02.013

综 述