常春藤皂苷元衍生物的合成

洪开文 董登祥

【摘要】目的：对常春藤皂苷元的3-OH、23-CH2OH及28-COOH进行结构修饰，以改善其溶解性。方法：通过对其结构中羧基进行酯化、羟基进行乙酰化、醚化、苯甲酰化。结果：共合成了8个常春藤皂苷元衍生物，其中6个衍生物未见文献报道，并都通过MS、IR、1H-NMR、13C-NMR等确认结构。结论：对天然产物的结构修饰进行了探索，获得了天然产物常春藤皂苷元的一系列结构修饰产物。为下一步细胞活性筛选提供物质基础，也为中药新药的研发提供了一条途径。

【关键词】常春藤皂苷元；结构修饰；合成；天然产物

【中图分类号】R2843【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2017）02-0022-05

The Derivatives of Hederagenin of Synthesis

HONG Kaiwen1DONG Dengxiang2*

1.Applied Medical Department，Vocational and Technical College of Anshun，Anshun 561000，China；

2.College of Pharmacy，GuiYang College of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550001，China

Abstract：This study of the structural modification 3-OH or 23-CH2OH or 28-COOH of hederagenin is to improve its solubility.Methods The experiment is carried out by esterification of the carboxyl hydroxyl its structure acetylation， etherification and benzoyl.Resutts A total of 8 the derivatives of hederagenin were synthesized， including 6 the derivatives of were not reported.Their structures were determined by MS， IR，1H-NMR， 13C-NMR.Conclusion The structures of natural products of modifications are explored. These obtained that are series of natural products hederagenin structures of modification products. Its not only providing the material basis for the next cell activity screening， but also can find a way the developments of traditional Chinese medicine new drugs are researched.

Keywords： Hederagenin； Structural modification；Synthesis； Natural Product

常春藤皂苷元（见图1）及其糖苷在自然界分布相对较广，但在植物中的含量一般较低。研究表明，常春藤皂苷元具有抗炎、抗抑郁、抗肿瘤、抑制等药理作用[1-5]。

贵州山银花黄褐毛忍冬为双子叶植物药忍冬科植物黄褐毛忍冬（Lonicera fulvotnetosa Hsu et S C Cheng Ms）的花蕾，收载于 2010年版《中国药典》（一部），具有清热解毒、疏散风热的功效，用于臃肿疔疮、喉痹、丹毒、热毒血痢、风热感冒、温热发病。在贵州分布广，资源极其丰富，其所含化学成分有常春藤皂苷及苷元、绿原酸等[6]，为本课题研究提供大量原料。针对常春藤皂苷元存在溶解性差，生物利用度低，口服无效等问题，本课题设计出关于常春藤皂苷元C-3OH、C-23CH2OH、C-28COOH的结构改造途径，研究一共合成了8个常春藤皂苷元衍生物，通过MS、IR、1H-NMR和13C-NMR确认结构，其中化合物3、4、6、7、8、9未见文献报道，为合成相关衍生物和活性研究提供了參考。

1仪器与材料

11材料常春藤皂苷元（贵阳中医学院贾宪生教授提供）；常春藤皂苷元对照品（纯度≥99%，批号：CCTG20140512，西安昊轩生物科技有限公司）；溴化苄（CP，批号：F20120718，国药集团化学试剂有限公司）；碘甲烷（AR，批号：20120217，成都市科龙化工试剂有限公司）；二氯甲烷（DCM）等试剂均为市售分析纯。

12仪器INOVA-400与INOVA-500核磁共振仪；FINNIGANLACQ-DECA质谱仪；Heidolph-4000旋转蒸发仪；WGH- 30型双光束红外分光光度计，KBr压片；DF-II集热式磁力搅拌器；2ZX-025旋片真空泵； PSL-1800低温恒温水槽；MA110电子天平。

2方法与结果

21合路线设计（i）CH3I/TBAF，5%NaHCO3，DCM；（ii）Py/Ac2O；（iii）CH3I/NaH，DCM；（iv）Py/Ac2O，DMAP；（v）BnBr/NaH，DCM；（vi）Py/Ac2O，DMAP。见图2。

22方法

221常春藤皂苷元的提取分离黄褐毛忍冬干燥花蕾粉碎后取05kg，用75%乙醇回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇，残留物挥尽乙醇，得到150mL残留物。取残留物加5%HCl水溶液，水浴中水解3h，以薄层色谱检查水解液，至无皂苷斑点时停止水解，冷后过滤，沉淀用水洗至中性，干燥，得总皂苷元146g。总皂苷元20g，用少量无水乙醇溶解，加入适量硅胶搅拌，水浴上挥干，残渣研细，经硅胶H上行柱层析，以氯仿-甲醇（9∶1）洗脱，以薄层色谱追踪检查，合并3～7份洗脱液，回收溶剂，残留物用甲醇结晶，得白色短柱状结晶，即得化合物1（如图3所示，展开剂Cy：EtOAc=1/2，Rf=041，显色剂5%硫酸乙醇溶液，与对照品的Rf值一致，故化合物1鉴定为常春藤皂苷元）。

222制备常春藤皂苷-28-羧甲2称取500mg（105mmol）常春藤皂苷元，置于250mL圆底烧瓶中，并在此烧瓶中加入4mL（64mmol）CH3I（碘甲烷），167mg（064mmol）TBAF（氟化四丁基铵），40 mL 5%NaHCO3和20mL DCM，N2保护，于室温搅拌24 h，用TLC（薄层色谱法）检测反应完成（Cy/EtOAc= 1∶1，Rf=052）。用DCM萃取反应液，收集有机相并用无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩得粗产物。用硅胶柱层析纯化粗产物，洗脱剂为Cy/EtOAc =2∶1，获得化合物2 490 mg。

223制备常春藤皇苷元-23-O-乙酰基-28-羧甲酯3、常春藤皂苷元-3-O-乙酰基-28-羧甲酯4、常春藤皂苷元-3，23-二-O-乙酰基-28-羧甲酯5称取100mg（021mmol）化合物2，置25mL圆底烧瓶中，加入2mL（002mol） Py（吡啶）和1mL（1061mmol）Ac2O（醋酸酐），N2保护，室温搅拌15h，经TLC检测反应完成（Cy/EtOAc =3∶1，Rf1=041，Rf2=046，Rf3=065）。用甲苯减压除去溶剂，加入适量1mol/L HCl调pH=7，用DCM萃取反应液，收集有机相并用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。用硅胶柱层析纯化粗产物，洗脱剂为Cy/EtOAc= 5∶1，分别获得化合物335mg、化合物420mg、化合物556mg。

224制备常春藤皂苷元-23-甲基-28-羧甲酯6称取80mg（016mmol）化合物2，置25mL圆底烧瓶中，加入30mg4A分子筛，抽真空，N2保护，加入无水DCM溶解。于0℃冰浴下搅拌平衡10min后，加入1mL（1606mmol）CH3I和59mg（410mmol）60%NaH。维持0℃冰浴下搅拌8 h，经TLC检测反应完成（Cy/EtOAc= 2∶1，Rf=061）。加入适量甲醇中和过量的NaH，用DCM萃取反应液，收集有机相并用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。用硅胶柱层析纯化粗产物，洗脱剂为Cy/EtOAc=5∶1，获得化合物661mg。