周期性呕吐的诊治进展

吴琪晔 黄 瑛

复旦大学附属儿科医院（上海 201102）

·继续医学教育·

周期性呕吐的诊治进展

吴琪晔 黄 瑛

复旦大学附属儿科医院（上海 201102）

周期性呕吐（cyclic vomiting syndrome，CVS）又称再发性呕吐，是一种顽固性的呕吐，属于胃肠道功能性疾病。早在1882年由Samuel Gee描述，CVS为一种发作性恶心、呕吐，可伴有头痛，腹痛，疲乏等不适，持续数小时或数天后症状好转或消失，进入间歇期可不表现任何症状，症状如此反复循环的周期性疾病。我国目前暂无明确的CVS发病率统计。2008年一份在爱尔兰儿童中关于CVS的统计报告显示[1]，CVS在儿童中的发病率约在3.15/100000，确诊年龄主要在7.42岁左右，起病在≤4岁的幼儿中约占46%，大约85%的儿童因为CVS延误上学，而44%左右的儿童曾因CVS住院治疗。CVS最初报道于儿童，后逐渐出现成人CVS报道。目前大部分人认为，CVS为一种自限性疾病，可发生在所有年龄段[2]，多从孩童时期起病，在青春期好转或自愈，也可以延迟到成人期起病，未见明显的性别差异。本文仅讨论出生至18岁的儿童及青少年CVS，除外成人CVS、吸食大麻相关性呕吐、妊娠期呕吐等呕吐相关性疾病。

1 发病机制

CVS的发病机制目前暂不明确[3]。CVS和偏头痛呈明显的发作刻板性，周期性表现，CVS患儿多有偏头痛史，或有家族遗传性偏头痛史。研究显示，当患儿发作期出现明显头痛症状，其随年龄增长患偏头痛概率更高[4,5]。在2004年国际头痛协会发表的ICHD-2已将CVS列为偏头痛的一种亚型[6]。但近期大量报道提示，CVS发作时有明显能量代谢异常表现。部分研究人员认为，CVS可能与线粒体呼吸链酶的基因突变相关。大部分CVS为散在个体发病，少数有明显的母系遗传表现。2003年在意大利南部CVS家系调查中发现，A3243G mtDNA突变可能与CVS相关[7]，后陆续有关于16519T、3010A mtDNA突变的报道[8,9]。近期发现，CVS还可能与RYR2序列改变有关[10]。研究人员认为，患儿可能存在线粒体能量供给缺陷，在应激、压力、过敏等因素触动后，因能量需求增加而导致供给不足引起呕吐，但在日常的能量供给是能满足的。在CVS发作时常伴有内分泌紊乱、代谢异常、自主神经功能不良等表现，也有考虑是否因内分泌激素异常、胃肠道动力障碍或是自主神经功能不良等原因引起CVS表现，但目前的研究资料暂不能很好证明这类异常是因为患者的基础病变或是暂时失调引起。

2 临床表现

CVS主要表现为发作性的恶心、呕吐，可伴有面色苍白、身体乏力，亦可伴有自主神经功能症状，如头痛、眩晕、高血压等，一般维持数小时至数天，严重时可呕吐出咖啡色物和胆汁，患儿多精神萎靡、不能进食、拒绝交流，严重者可呈脱水状。进入间歇期，患儿呕吐、恶心症状逐渐好转，甚至可无任何不适表现[11,12]。根据相关文献可大致将CVS临床表现分为，前驱期、呕吐期、恢复期、间歇期4个阶段[13]，其中以前驱期、呕吐期、恢复期为发作期，间歇期为无症状期，如此反复循环，6个月内至少发作2个周期以上。①前驱期：可由情绪波动（如应激、压力过大、过度悲伤等）、过敏、呼吸道感染、进食改变等引起，可表现为突然大汗淋漓、面色苍白、恶心等不适，可伴或不伴有腹痛，一般持续数分钟至数小时；②呕吐期：进入该期后主要表现为恶心、呕吐及干呕，一般伴有激烈的腹痛，可伴有自主神经功能症状，如头痛、晕眩、畏光、高血压等，可持续数小时至数天；③恢复期：当呕吐症状逐步好转，甚至不出现呕吐时，胃口可逐渐或立即恢复；④间歇期：同健康儿童一样，可不表现任何症状。

3 诊断标准

CVS诊断目前主要依据最新2016年罗马IV诊断标准[14]。因0～4岁新生儿/婴幼儿无法进行恶心等情感表述，且根据多项统计报道有延误诊断可能，故根据年龄进行区分诊断。在0～4岁的新生儿/婴幼儿中，必须满足以下条件：①6个月内至少有2次或以上的阵发性、持续性的呕吐可伴或不伴恶心，持续数小时至数天；②患儿发作呈刻板性；③间歇期约为数周至数月，期间可同健康人一般[15]。而在～18岁儿童/青少年中，必须满足以下条件：①6个月内在2次或更多的发作期，可出现持续性恶心和阵发性呕吐，可持续数十小时至数天；②患儿发作呈模式化；③间歇期约为数周至数月，发作后可恢复至基础健康水平；④在适当的医疗评估后，症状不能完全支持其他诊断标准[16]。

虽依据年龄不同有相应诊断标准，但既往或家族偏头痛病史更加支持诊断，且均强调了发作期呕吐及间歇期无症状或症状缓解。同时，需根据特征性临床表现，不同年龄段的患儿均需明确排除可能的胃肠、神经、代谢及尿路异常。即在疑似CVS患儿当中，可依据患儿临床症状进行相应检查，如有头晕、头痛等神经系统表现异常，需完善头颅MR排除脑部病变；如有明显激烈腹部不适症状，可进行腹部B超、胃肠镜等检查排除消化道解剖性异常；如呕吐剧烈，可进行电解质、血糖、胰酶等实验室检查，明确是否有电解质紊乱等存在[13]。而0～4岁的新生儿及婴幼儿因发病年龄早，更需排除遗传代谢病可能。

4 治疗

目前CVS尚未有标准管理规范治疗指南。因发病机制暂不明确，故大多数以经验性治疗为主。多数采用一些抗过敏、止吐剂、抗抑郁药等，这些药物在治疗上多能取得一定疗效，但大多缺乏循证依据。因而，CVS需要医护人员及家属、患儿共同管理，以避免治疗后再发作或治疗无效的可能。

在确诊CVS后，根据患儿临床症状进行CVS临床分期，明确其当时严重程度并对并发症进行评估。可分为无症状期（间歇期）的预防性治疗，发作期（前驱期、呕吐期、恢复期，以呕吐期为主）的口服药物、补液等对症支持治疗[13,17,18]。

4.1 无症状期

4.1.1 避免诱发因素 如失眠、劳累、过敏、抑郁、剧烈情绪波动（如压力、焦虑等）、暴饮暴食、食用刺激性食物（如巧克力、芝士、红酒等）、感染等。

4.1.2 放松 可以进行一些温和的锻炼，如瑜伽、游泳等，增强自身抵抗力，释放压力，放松心情。

4.1.3 预防性药物治疗 一般以单一药物治疗为主，从小剂量开始，根据病情可逐步调整剂量达到明显缓解的效果，症状严重时可予多种药物联合治疗。对于≤5岁的儿童，考虑到药物不良反应，一般选择苯噻啶（英国及加拿大指南推荐）、赛庚啶作为首选药物。赛庚啶一般剂量为0.25～0.5 mg/(kg・d），分2～3次口服。其不良反应较轻，患儿可出现食欲增加，体重增加及嗜睡等表现。若赛庚啶治疗效果不佳，可改用β受体阻滞剂治疗，如普萘洛尔。普萘洛尔一般剂量为0.25～1.0 mg/(kg・d），分2～3次口服。患有哮喘、糖尿病、心脏疾病等儿童避免使用该药，服药期间注意监测心电图，避免药物引起心率过缓等不良反应。当患儿呕吐症状逐步好转，可逐渐减少药量。对于≥6岁的儿童及青少年，一般首选三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCA），如阿米替林。阿米替林从小剂量，0.5～1.0 mg/(kg・d）用起，当出现耐受情况，可每2～3周增加5～10mg，最大剂量为1～1.5 mg/(kg・d）。但若明显耐受，可考虑换其他TCA药物，如去甲阿米替林。或停用三环类抗抑郁药，换服普萘洛尔。在使用阿米替林期间，也应注意监测心电图，警惕药物引起的心律失常等不良反应。有研究提示，联合使用辅酶Q10或左旋肉碱可起到协同作用，提高血药浓度[18-20]，故推荐赛庚啶/阿米替林联合辅酶Q10或左旋肉碱。一般左旋肉碱使用剂量为50～100 mg/d，分2～3次，最大使用总量为1 g/d，而辅酶Q10，10 mg/ (kg・d），分2～3次，最大总剂量为100 mg/d。除此之外还有报道显示可以使用托吡酯、苯巴比妥、丙戊酸等抗癫痫或镇静药物预防性治疗。

4.2 发作期

在此期间，应让患儿处于安静、相对黑暗的环境，必要时可完善实验室检查，明确是否有严重电解质失调，内分泌紊乱等，需给予相应的处理。根据患儿具体情况进行评估，区别严重程度和并发症，决定是否需要住院治疗。

4.2.1 轻度 如果一年发作＜4次，能维持正常生命活动者，可家庭药物治疗。如可使用舒马普坦等曲坦类药物滴鼻剂，吩噻嗪类的利尿药。还可以使用奥坦西隆、可乐定（0.2～0.3mg/d）等降压药。

4.2.2 中度/重度 如果一年发作≥4次，不能维持正常生命活动，有反复住院，反复门诊治疗经历的，需住院治疗。持续恶心呕吐等症状超过24小时，甚至出现脱水症状时，以补液支持治疗最为重要。可先尝试口服补液盐治疗，若无明显改善或24小时内再次出现剧烈呕吐，可口服昂丹司琼0.13～0.26 mg/ (kg・次）或静脉注射0.3～0.4 mg/(kg・次)，一次最大使用剂量为20 mg，视病情可隔6～8小时用第2剂止吐对症治疗。还可以予可乐定降压，联合苯二氮卓类（如咪达唑仑，劳拉西泮）镇静抗过敏。对于难治性呕吐[21]，NK1受体拮抗剂止吐剂治疗，如阿瑞匹坦，可取得显著疗效。

4.3 合并症

由于延误上学，反复就诊，CVS可能会影响患儿的生长发育，如产生焦虑、抑郁等情绪。心理科积极参与治疗对患儿进行情绪疏导，以及家庭的支持理解在患儿治疗过程中是非常重要的。

4.4 其他

近期有文献提到可尝试用核黄素对CVS进行治疗。研究人员认为CVS和偏头痛具有广泛联系，CVS已被列为偏头痛的一种亚型，核黄素已被公认可作为偏头痛的预防性治疗用药，故可尝试口服核黄素治疗CVS[22]。但目前研究报导，机制不明，尚待进一步研究。

综上所述，CVS从被描述到人们认识并了解至今已有百年余。实际上，对CVS的认识仍是冰山一角。目前CVS的诊断标准相对成熟，但发病机制尚不明确。在治疗方面仍基于在大量临床经验下进行对症支持治疗。是否为关键性治疗，是否必要治疗，也尚未明确。由于缺乏大规模随机对照研究，具体药物剂量、疗程等，尚未有统一标准。因此，有必要随着技术的不断进步，更深入地研究CVS，从发病诱因、原因、至发病机制，从而找到更科学、有效的治疗方法。

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2017-04-10）

（本文编辑：梁 华）