早产儿代谢性骨病研究进展

罗晓娜 综述 孙建华 审校

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（上海 200127）

·文献综述·

早产儿代谢性骨病研究进展

罗晓娜 综述 孙建华 审校

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（上海 200127）

早产儿代谢性骨病为新生儿期重要的慢性疾病，因早产儿钙、磷、维生素D等代谢异常等导致的骨矿物质含量下降，骨小梁数量减少、骨皮质变薄等，严重时可有佝偻病样表现，甚至出现骨折。早产儿的低胎龄和低出生体质量为代谢性骨病的重要危险因素，诊断依靠临床表现、实验室、影像学、超声学等检查。治疗需加强被动运动，补充钙、磷、维生素D，加强预防等。早发现、早诊断、早治疗，可减少代谢性骨病后遗症的发生率，减轻对早产儿的远期影响。

早产儿； 代谢性骨病； 钙磷代谢

随着围生期医学迅速发展和进步、新生儿重症监护诊疗技术的提高，早产儿存活率越来越高，但早产儿存活后的生活质量却存在很多问题，代谢性骨病（metabolic bone disease，MBD）即为常见问题之一。因早产儿钙磷储备不足、生后钙磷摄入不够、肠内营养建立延迟及生长迅速等，早产儿MBD不少见，严重者甚至出现骨折。早期认识MBD，积极预防，早诊断、早治疗，可尽量避免早产儿MBD的发生，减少对早产儿生长发育的影响，对早产儿远期生活质量的提高有着重要的意义。

1 定义

MBD早在1891年即被提出，主要是指成人因甲状旁腺激素和维生素D分泌异常所引起的骨软骨病、骨质疏松、骨纤维结构发育不良和Paget’s疾病等[1]。随着早产儿存活率越来越高，早产儿MBD得到越来越多人的关注，虽然经过多年研究，但早产儿MBD的定义仍存在争议。早产儿MBD曾一度被称为“早产儿佝偻病”或“骨质减少”，但这两个描述并不全面，英国儿科协会营养学组（the British Pediatric Association's Nutrition Group）认为“早产儿MBD”一词更准确[2]，其发生主要与骨化相关的钙、磷代谢异常和调节钙磷代谢的维生素D、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌异常有关，血碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高，最终使骨矿物质含量减少，骨小梁数量减少；影像学表现为骨质变薄、骨密度下降，严重时可出现佝偻病样改变，甚至发生骨折[2-6]。总之，早产儿MBD是因早产儿骨矿物质减少和代谢紊乱，导致早产儿骨化异常，从而引起影像和生化改变的一种疾病。仅依靠血清钙、磷、维生素D、PTH水平或仅依靠影像学等检查不能确诊早产儿MBD，而需这综合分析，并结合临床，方能对早产儿MBD作出准确诊断。

2 流行病学特点

早产儿MBD多发生在生后6～16周。早产儿MBD发生与出生体质量密切相关，其中超低和极低出生体质量儿MBD发生率为16%～40%[4]。研究发现，未予强化的母乳喂养或未予含充足的钙、磷配方奶喂养，23%的出生体质量＜1 500 g和55%的出生体质量＜1 000 g的早产儿会发生MBD[7]。MBD患儿伴有血生化改变，如血磷酸盐过少或碱性磷酸酶过多，继发甲状旁腺功能亢进，从而有佝偻病样表现甚至骨折，其中约10%的MBD患儿在纠正胎龄36～40周时发生骨折[8]。

3 发病机制

骨骼系统主要由中胚层发育而来，颅骨由外胚层的神经嵴发育而来，中轴骨和四肢骨分别由轴旁中胚层和侧中胚层发育而来。孕3～4周时，轴旁中胚层的间充质干细胞分化发育成段，孕5周时，中轴骨初具形态。孕5～8周时，部分侧中胚层间充质干细胞分化发育成四肢骨[9]。这个时期的骨骼发育与生长激素、甲状旁腺激素、细胞因子和维生素A、C、D等水平密切相关[9]。间充质干细胞分化为骨祖细胞，骨祖细胞分化为成骨细胞，成骨细胞进一步分化为骨细胞或软骨细胞，最终形成骨组织，发育成骨骼系统。骨祖细胞来源于间充质干细胞，主要完成骨骼的生长发育，破骨细胞来源于造血干细胞，主要功能是溶解和吸收骨质，参与骨组织的重建和维持血钙平衡[9]。

骨组织由大量钙化的细胞间质即骨基质和多种细胞如骨祖细胞、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞组成。骨基质有含大量胶原纤维的有机质和无机质（骨盐）组成。骨组织是人体钙、磷储存库，体内99%的钙、85%的磷和65%的镁储存在骨骼内。约80%的钙、磷储备发生在胎龄24～40周[10]，故早产儿钙、磷储备不足，胎龄越小，出生体质量越低，体内矿物质储备越少，越易发生MBD。早产儿的血钙在生后24～30 小时呈快速下降过程[4,11]。为抑制血钙下降，PTH分泌增加，从而促进肾脏对钙的吸收，但导致磷的丢失过多；同时，1,25-(OH)2D3也随之升高，使小肠对钙、磷的吸收增加。另一方面，PTH促进骨骼对钙、磷的重吸收和再释放，因PTH对肾脏的作用最明显，所以导致高钙、低磷。因早产儿生后钙、磷摄入不足，维生素D存储不够，上述情况持续存在，最终导致钙、磷不足，引起代谢性骨病。

骨骼的作用除了支撑、运动之外，还可维持矿物质平衡、酸碱平衡、造血和能量储备等。在维持矿物质平衡方面，首先维持血液中钙、磷、镁的平衡，当血浆中钙、磷、镁不足时，通过骨骼系统破坏释放矿物质，用以维持血浆中矿物质浓度[12]。当机体钙、磷等矿物质含量不足或破坏过多时，体内骨骼大量破坏且合成不足，成人易导致骨质疏松，而对于婴幼儿，主要为合成不足，易导致骨软骨病、佝偻病等。对早产儿而言，体内钙、磷储备不足，导致成骨合成障碍，骨质矿物含量减少，而导致代谢性骨病，如不及时诊治，易发生骨折。

4 影响因素

MBD的发生与多个危险因素有关，包括母亲怀孕时的营养状况、早产、低出生体质量、影响钙、磷代谢的药物（类固醇类激素、氨茶碱、利尿剂等）、长期肠外营养和全肠道喂养建立延迟等[4]。

孕母的营养状态直接影响到胎儿的营养状态，如孕母营养不良，维生素D、钙、磷缺乏，会直接导致供给胎儿营养不足，影响胎儿生后状态。另外孕母吸烟、多胎妊娠、胎盘慢性损伤（如感染、子痫前期、绒毛膜羊膜炎等）等疾病会使母体输送给胎儿的磷酸盐减少，从而增加MBD风险[8]。

早产是MBD发生的独立危险因素。MBD与胎儿期钙磷储存不足、生后摄入不足以及生后几周骨骼迅速生长有关[13]。由于约80%的钙、磷储备发生在胎龄24～40周[10]，胎龄越小，从母体中获得的钙、磷越少，导致合成骨骼的主要无机质缺乏，MBD发生率越高。

低出生体质量儿，尤其是出生体质量＜1500 g的早产儿，胃肠道功能发育极不成熟，很难在短期内达到全肠内营养。目前国内的肠外营养不含钙、磷，临床上适合静脉注射的磷制剂极少，难以有效地对早产儿进行磷的补充，从而导致磷缺乏。另外，静脉补钙易发生外渗而导致组织坏死。故临床上血钙不低时，一般不会静脉补钙。但受PTH影响，血钙正常并不代表机体不缺钙，口服补钙吸收有限，也增加早产儿MBD的发生。

母乳中与早产儿骨化相关的钙、磷和维生素D等的含量不足，不能保证早产儿达到宫内生长的速度，所以纯母乳喂养的早产儿需添加母乳强化剂方能满足其对钙、磷的需求[10]。早产儿配方奶中所含的钙、磷水平比母乳含量高，但吸收率仅仅是母乳的35%～60%[6]。其中的钙、磷也不能完全满足早产儿的需求。此外，食物中铜、锌水平不足，或小肠吸收不足致胶原蛋白减少，也可影响骨吸收和骨形成，致早产儿MBD[14]。

早产儿呼吸系统发育不完全，重症早产儿需要机械通气辅助治疗，应用镇静剂使患儿肢体运动处于抑制状态，骨骼一直处于低负荷状态，不利于骨骼生长[15]。早产儿肺发育不成熟、易出现呼吸暂停，临床上予以糖皮质激素、氨茶碱等药物，这些药物影响骨吸收及骨形成过程，导致骨质稀疏，尤其是糖皮质激素可以诱发成骨细胞前体细胞、成骨细胞和骨细胞凋亡，使骨组织血管化下降，骨形成速率减低和骨水合作用障碍[16]，从而使骨质减少，增加MBD的风险。MBD又可导致胸壁顺应性过高，骨软化造成胸廓不稳定和呼吸窘迫等，从而使撤机困难，两者恶性循环[10,17]，增加MBD发生率。研究报道，在83例严重支气管肺发育不良的极低出生体质量儿中26例（31%）被诊断为严重BMD[18]。

此外，在对极低出生体质量儿的研究中发现，雌激素受体基因（TA）的重复序列数目＜19时，发生早产儿BMD的可能性大；维生素D受体和胶原质I α1（COL I α1）基因的相互作用也与早产儿BMD发生相关[19]。

5 诊断

目前MBD定义尚存在争议，诊断标准也不统一，诊断要点主要是临床表现、实验室检查、影像学检查等。

5.1 临床表现

早产儿MBD早期无特异性临床表现，很多病例在影像学检查发现典型改变后才诊断，但此时骨内矿物质缺失可高达20%～40%[20]。如不及时治疗，早产儿会有佝偻病样表现，严重时甚至出现骨折。肋骨骨折时可引起呼吸困难或因为胸壁顺应性过高导致撤机困难，从而形成恶性循环。

5.2 实验室检查

5.2.1 碱性磷酸酶（ALP）和血磷 MBD最常见的生化改变包括低血磷和高ALP。低血磷可以作为矿化不足最早的指标，生后7～14天即可出现异常[21]。90%的ALP存在于骨骼，故ALP可作为骨矿化的一个重要指标[10]。锌缺乏或者应用糖皮质激素可导致ALP反应性下降，故ALP不是筛查MBD的唯一指标，且目前无统一诊断标准。有研究提示，血ALP＞900 IU/L时，诊断MBD灵敏度为88%，特异度为50%；ALP ＞900 IU/L 和/或血磷＜5.6 mg/dL时，灵敏度可达100%，特异度提高至70%[21]。也有研究者根据ALP和血磷，把MBD分为：轻度MBD，ALP＞500 IU/L，血磷≥4.5 mg/dL；重度MBD，ALP＞500 IU/L，血磷＜4.5mg/dL；当ALP＜500 IU/L时，无MBD发生[3]。

5.2.2 血钙、尿钙 因血钙降低会导致继发性甲状旁腺功能亢进，使PTH升高，从而减少肾脏对钙的排泄，促进对磷的排泄，促进肠道对钙的重吸收，从而使血钙升高，故单纯血钙水平不能作为筛查MBD的指标。研究显示，尿钙增高比血钙减低出现早，合并MBD的早产儿，尿钙可高达31.9 mmol/L[22]。

5.2.3 甲状旁腺激素（parathyroid, PTH） 研究显示，PTH＞ 180 ng/dL时，诊断重度MBD的灵敏度为71%，特异度为88%；较ALP＞660 IU/L的灵敏度29%，特异度93%更为准确。而以PTH＞180 ng/dL或血磷＜4.6 mg/dL为标准，诊断重度MBD的灵敏度高达100%，特异度为94%[23]。

5.2.4 肾小管对磷的重吸收（the tubular reabsorption of phosphate，TRP） TRP也可反应磷缺乏，当TRP＞95%时，说明机体缺磷[3,21]。TRP计算公式如下：[1-（尿磷×血肌酐）/（血磷×尿肌酐）]×100%

5.3 影像学表现

5.3.1 双能X线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry, DEXA） DEXA对早产儿矿化和骨密度微小改变很敏感，所需的辐射量很低（3 mRem)，可多次测量，是目前测量骨质密度最常用的方法。骨质密度与性别无关，且随着年龄增长而增加[3,24]。但是，目前缺少婴幼儿、新生儿，尤其是早产儿骨质密度的标准。研究显示，当骨质密度＜0.068 g/cm2时，90.3%发生MBD，当骨质密度＞0.112 g/cm2时，MBD发生则不足10%[3,6]。因婴儿骨矿物质沉积与骨骼发育不完全平行，骨矿物质密度不能充分评估婴儿骨骼发育状态[25]，故X线双能吸收法有一定的局限。

5.3.2 定量超声 可以通过测量超声的传播速度（SOS）对骨骼的矿化程度，皮质的厚度、弹力学和微结构进行评估，可用来测量骨质密度以评估早产儿骨骼状态[17]，同时可用于评估MBD的治疗效果、随访骨骼的强度[26-28]。SOS与胎龄有关，足月儿SOS会在生后1个月开始下降，6月龄时降至最低，随后慢慢上升，至18月龄时恢复至较高水平，而早产儿的SOS生后即出现波动，2～3月龄达到最低点，然后缓慢上升[29]。因为这些波动，目前尚无明确的指标评定MBD的临界值。定量超声虽然不能预测ALP的升高和磷的下降[29]，但因定量超声廉价、操作简便、无放射性，已广泛用于对早产儿骨质密度的评估。

5.3.3 X线 MBD的X 线主要表现为骨质变薄，肋骨软化、长骨骨质疏松、骨骺变宽、骨折等[6,30]。但早期MBD的X线表现无明显异常，故一般不用于MBD的早期诊断。

5.3.4 定量CT 定量CT扫描可以测量单位体积的骨骼质量，但因辐射量大，一般不用于儿科临床。

6 治疗及预后

早产儿MBD主要以预防为主，对已出现MBD的早产儿，需加强钙、磷、维生素D等的补充[31]，如已骨折，则需及时手术治疗，把MBD的影响降至最低。一般情况下，早产儿代谢性骨病会在2岁时恢复[22]，或者予以强化配方奶喂养，6～12周可恢复，但MBD早产儿8～12岁时身高较同龄人低[32]。尽快恢复可以避免骨折[33]，并促进生长，同时，还可以增加骨量[32]、减少成人骨质疏松，降低其远期影响。

7 预防

预防措施主要是提供充足的营养，补充钙、磷、维生素D，提供适当的物理治疗。早期识别并阻止MBD的发生对阻止早期和远期并发症有重要意义。

胎儿体内总钙量的储备从妊娠6个月末以后迅速增加，占总量的80%左右[10]，其中钙的储积率为120～160 mg /(kg・d)，磷为60～75 mg/(kg・d)。故孕期保证充足地钙、磷补充，有利于胎儿宫内的钙、磷储备，可在一定程度上减少早产儿MBD的发生。

早产儿钙、磷的储存不足，生后若纯母乳喂养，摄入的钙、磷明显不够。即使摄入母乳达180～200 mL/(kg・d)，与宫内相比较，只能获得1/3的钙储积率[25]。故纯母乳喂养需添加母乳强化剂。不能母乳喂养的早产儿，需选择早产儿配方奶，并及时补充钙、磷、维生素D等。如果MBD筛查异常，应该补充维生素D不少于600 U/d[31,34]。肠外营养的早产儿需定期检测血钙、尿钙、血磷、血ALP水平，及时补充钙磷，尽量避免低钙、低磷的发生。

尽量缩短机械通气时间，减少影响矿物质代谢药物（如糖皮质激素、氨茶碱、利尿剂等）的应用，以及常规被动锻炼，可促进早产儿骨矿物质含量、骨骼长度和骨骼面积[35]。在一定程度上可以减少MBD的发生。

综上所述，目前尚无准确的诊断MBD的标准，需结合临床表现及血生化及影像检查。虽然早产儿MBD大多会在2岁左右恢复，但对身高有长远的影响，并可能导致成年后的骨质疏松，且早期亦可影响呼吸功能，甚至导致撤机困难、骨折等，因此重视早产儿MBD。积极预防，早发现、早治疗，住院期间监测早产儿血钙、尿钙、血磷、ALP、PTH等的变化，及时调整营养方案，及时添加钙、磷、维生素D、锌等，尽快肠道喂养，母乳喂养同时添加母乳强化剂，补充维生素D等，可减少严重MBD的发生，并将其影响减少到最低。

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Research progress in metabolic bone disease of prematurity

Reviewer: LUO Xiaona, Reviser: SUN Jianhua
(Shanghai Children’s Medical Center Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

Metabolic bone disease of prematurity (MBDP) is an important chronic disease in the neonates.The metabolic abnormalities of calcium, phosphorus, vitamin D and others in premature can lead to decline of bone mineral content, decrease of trabecular bone quantity, thinning of cortical bone, etc., which can cause rickets in severe cases and even fracture.Low gestational age and low birth weight of premature are important risk factors for metabolic bone disease.The diagnosis relies on clinical features as well as laboratory, radiological and ultrasonographic examinations.The treatment includes reinforcement of the passive movement, supplementiation of the calcium, phosphorus and vitamin D, better prevention and so on.Early detection,early diagnosis, and early treatment can reduce the incidence of sequelae of metabolic bone disease, and reduce the long-term impact on premature infants.

preterm; metabolic osteopathy; calcium and phosphorus metabolism

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.017

2016-10-11）

（本文编辑： 梁 华）