成纤维细胞生长因子23在急性肾损伤中的研究进展

胡蓉 胡大军

·综述·

成纤维细胞生长因子23在急性肾损伤中的研究进展

胡蓉 胡大军

近年来，新名词急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)逐步取代使用多年的急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)，并在临床上获得广泛认可，这对于肾脏疾病的早诊断、早治疗和降低病死率具有更为积极的意义。AKI发病率高，且呈逐年上升趋势。国外报道近10年来AKI的发病率从0.65‰增长到5‰，需要血液透析替代治疗的AKI发病率为0.295‰[1-2]，其中住院患者AKI发生率为1.9%，重症监护病房则高达60%[3]。AKI的预后亦不容乐观，重症患者发生AKI后的病死率分别为53%和44.7%[4-5]，且存活的患者也容易进展至慢性肾病乃至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)[6]。因此，寻找快速、敏感的早期诊断指标对于AKI的早诊断及早治疗尤为重要[7]。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor23，FGF23)来源于骨细胞，参与机体磷酸代谢，对于维持机体矿物稳态具有重要作用。FGF23在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)和ESRD中显著增加，已被提议作为CKD和ESRD患者心血管不良事件发生的生物标志物。近年来，有学者发现[8-9]，在AKI后，循环中FGF23迅速升高，且优先于其他已知标记物如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)和血肌酐(SCr)。哈佛大学医学院最新研究发现，血FGF23在AKI发生早期即显著上升，24 h达到高峰，且其上升独立于甲状旁腺素-维生素D信号通路，这提示FGF23可能成为反映AKI的新型早期敏感生物标志物[10]。因此，本文从FGF23与AKI的关系及在后者中升高的相关机制出发，详细阐述FGF23升高对AKI发病、进展及预后的影响。

一、FGF23升高与AKI

1.AKI患者FGF23升高研究进程 FGF23是FGF19亚家族成员之一，与其他典型FGF成员不同的是，后者通常以自分泌/旁分泌生长因子来调节器官形态发生，但FGF23本身就是一种内分泌激素[11]。FGF23在2000年被鉴定为磷酸激素[12]，在骨中产生的FGF23能够控制肾磷酸盐重吸收[13-14]，调节甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)[15]和1，25-二羟维生素D3[1，25(OH)2D3]的产生，并维持机体矿物质稳态[16-19]。自发现以来，其在矿物稳态中的作用一直是相关研究的主要焦点。在过去十年中，大量的临床观察和实验研究都已经显示FGF23是CKD的生物标志物，因为FGF23要比其他血清参数如SCr、1，25-(OH)2维生素D、PTH和磷酸盐等升高更快[20-23]。此外，FGF23也可以是CKD进程中不良事件的预估因子，因为FGF23的增加与疾病快速进展到ESRD及心血管事件发病率和病死率相关。但是，与前二者截然不同的是，几乎没有人研究解决AKI患者中循环FGF23水平变化的问题。一患者滥用药物后出现AKI，肌酐磷酸激酶(creatinine phospho kinase，CPK)显著升高，出现低钙血症和高磷血症。第七天血肌酐达到顶峰后恢复正常，同时检测患者血清FGF23发现血清FGF23有升高现象[10]。随后，来自ICU病房的12例AKI患者和8例非AKI对照的小规模研究证实了该观察结果[24]，该横断面研究显示，在AKI患者(平均1 948 RU/ml)中，通过FGF23 C末端ELISA(cFGF23)检测FGF23的循环水平高于对照组(平均252 RU /ml)。cFGF23的这种升高与血清磷酸盐增加不相关，但其本身不排除磷酸盐过量。由于是回顾性研究，且在AKI病例和对照的不同时间点(最接近峰值SCr和分别在入院后立即)获得用于cFGF23测量的血浆样品，没有关于FGF23水平变化的时间曲线。除了ICU中的AKI患者外，心脏手术后发生AKI的患者中也观察到cFGF23水平升高[8]，且能够观察到术前、术中和术后cFGF23变化情况，在随后满足AKI标准(SCr从基线≥50%增加)并持续上升48 h的所有患者中，在心脏手术后24 h开始cFGF23测量显着增加，这是该研究中的最新时间点。该组研究人员同时用叶酸诱导的鼠AKI模型来预测FGF23水平的时间曲线发现，cFGF23和完整FGF23(iFGF23)的水平在1 h内开始增加，而iFGF23在AKI诱导后2 h增加，因为诱导AKI发生后1 h未测量iFGF23，所以不清楚FGF23的C端片段的增加是否在完整FGF23之前。

2.高水平FGF23伴随着高风险AKI的发生 排除CKD发生后，Ali等[25]检测19名接受体外循环手术儿童术前及术后的血液样品，结果表明，与未发生AKI的儿童相比，在心脏手术后发生AKI的患者在术前和术后cFGF23表达都增加，且若术前cFGF23>86 RU/ml，发生AKI的风险是术前低于该值儿童的2倍。心脏手术后AKI的预测ROC曲线下面积值为0.84，说明术前cFGF23可作为儿科患者心脏手术后AKI发展的预测因素。Leaf等[26]检测心脏病患者术前、术后、术后第1天及第3天血cFGF23水平发现，不管术前患者是否存在CKD，与未发生AKI的患者相比，发生AKI患者血FGF23均显著升高，最高平均可达术前4倍。其次，AKI的严重性与血cFGF23表达水平成正比，重度AKI患者(指血肌酐升高大于等于基线2倍或者需要肾脏替代治疗)术后血FGF23升高是术前的10倍，术后第1天达到40倍。进一步分析发现与生物学基础研究相似的是，临床AKI中cFGF23的升高与矿物质代谢物如PTH、磷酸盐及维生素D代谢物并无直接关系。

为了鉴定老年人频繁发生AKI入院的新危险因素，Brown等[9]在心血管健康研究队列中筛选了3 241名没有预先存在肾脏疾病的社区老年人，测量并分析血cFGF23与年度AKI事件发生率的关联。平均随访10年后，119例(3.7%)受试者因AKI住院治疗。AKI住院判断标准基于第九版出院国际疾病分类，且AKI为原发疾病。以最低四分位数作为参考指标及调整肾脏疾病参数如肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)和尿蛋白肌酐比值后，血浆cFGF23 水平大于100 RU/ml使得AKI入院风险升高2倍。相似的是，早期eGFR用于判定AKI住院风险也是从血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C推断而来。但是，血浆cFGF23在100 RU/ml以下和AKI住院之间并不存在线性关系，尤其是调整心血管和肾脏疾病参数作为混杂因素后。只有cFGF23水平升高大于 100 RU/ml被发现与该社区老年人AKI住院的高风险一致且独立相关。

3.高水平FGF23预示着AKI不良结局发生 分别检测30例AKI患者和30例非AKI对照在AKI发作的24 h内及5 d后血浆cFGF23表达水平。研究表明，在入院时，AKI患者cFGF23表达水平明显高于对照，但AKI患者cFGF23水平在第5天降低至正常，说明升高具有瞬时性质[27]。此外，AKI患者与对照在ICU病房的cFGF23表达水平均要显著高于二者在普通病房，而非AKI对照在ICU中cFGF23水平高于普通病房这一发现表明危重的非手术患者FGF23的升高不依赖于AKI发作，与非AKI患者心脏术后相似。该观察结果强调了在重大疾病或大手术中循环FGF23升高会增加全身性炎症发生或应激反应。此外，非AKI患者cFGF23水平可以因为疾病的严重性而不同的事实对于cFGF23作为AKI生物标志物提出了巨大的挑战，因为不同临床疾病cFGF23参考阈值可能不一样且cFGF23相关不良结局也不一样。然而，最近Hanudel等[28]研究儿童心脏术并发慢性低氧血症患者发现低血氧也能刺激机体FGF23表达增加，说明FGF23升高和应激反应发生可能是互为因果关系；其次，术后2 h进行血液再灌注后，患者升高的iFGF23回到基线，cFGF23在术后24 h内仍保持较高水平，因此FGF23C末端可能是其活性单位，但由于研究病例有限，还需要更多临床病例以及相应基础研究加以佐证。

循环FGF23水平与脓毒症的严重程度呈正相关，因为在脓毒性休克患者中发现最高的FGF23血浆水平，并且没有并发败血症的患者的血浆水平与没有脓毒症的患者没有不同[29]。Leaf等[30]采用前瞻性队列研究检测350例ICU病房患者入住24 h内尿FGF23及血FGF23变化情况，了解FGF23水平与AKI发生和病死率的关系，结果表明尿FGF23和血FGF23与AKI和死亡发生显著相关，AKI和死亡患者尿FGF23平均是对照组的3.9倍，且FGF23在死亡或需要肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)的患者中显著更高(分别是3 376 RU/ml和404 RU/ml)，入选研究时最高三分位数中约70%的AKI患者死亡或需要RRT，且高FGF23水平与AKI严重程度或并发症发生(RRT/死亡/长时间住院)独立相关[26-27]。

二、FGF23升高在AKI中的机制

鉴于AKI发生后血浆FGF23快速增加，后者增加的原因是什么，为何矿物质稳态仍然大部分完整？Christov等[8]把叶酸注入小鼠腹腔，形成AKI模型，随后发现AKI小鼠FGF23蛋白骨中的表达增加了2倍，这表明骨可能是AKI中血浆FGF23的来源。小鼠基因敲除截断PTH和维生素D信号途径后表明，AKI中骨FGF23升高并不依赖于PTH和维生素D信号途径。此外，低磷饮食诱导的AKI发生前低磷酸血症减轻，但未消除AKI后高磷血症，且没有改善肾损伤，也不减少鼠叶酸模型中血浆FGF23水平。但是该实验没有检测骨中的FGF23产生，因此不能排除磷酸刺激骨中FGF23产生中的作用，尤其是低磷酸盐饮食喂养小鼠中血磷依然升高的AKI。

将外源性FGF23蛋白注射入AKI小鼠体内，通过ELISA测定FGF23发现小鼠体内外源性FGF23清除时间为22 min，明显短于正常小鼠的33 min，说明肾脏FGF23清除率受损或具有其他途径有助于增加血液FGF23水平。由于本实验并未阐述血液中的高FGF23是完整的FGF23还是C末端片段，因此不能得出FGF23升高是iFGF23还是cFGF23肾清除率下降的结论[8]。所以，AKI中血液FGF23的肾清除仍有待进一步探讨。

另一个比较重要的问题是在骨外是否存在FGF23的异常表达和分泌。Zanchi等[31]在代谢综合征模型ZDF大鼠的肾近端和远端小管中发现FGF23 mRNA，然而大鼠的肾脏中则并未发现。随着衰老加剧，血液中FGF23水平显著增加，而FGF23共受体蛋白αKlotho mRNA和蛋白在ZDF大鼠的肾脏中逐渐减少。在该实验模型中，血管紧张素转化酶抑制减少蛋白尿和肾损伤，维持血磷正常，减弱肾FGF23转录物上调和改善αKlotho表达。但这些实验均不能表明FGF23减少或αKlotho的恢复与肾功能和形态的改善有因果关系。

对于相同eGFR，常染色体显性多囊肾病(ADPKD)患者FGF23水平明显低于其他原因诱发CKD的患者，与非糖尿病早期CKD患者和健康志愿者相比，ADPKD患者的血液FGF23和尿磷酸盐排泄更高[32-33]，表明FGF23的生物活性可能很高，但FGF23升高的原因和来源并不清楚。在PKD大鼠模型中，Spichtig等[34]发现FGF23在肾囊肿细胞内表达，但PKD大鼠和对照大鼠的骨中却没有发现FGF23表达的差异。然而，FGF23在肾脏中的异常表达似乎不是血液FGF23增加的主要原因，因为血液FGF23升高先于肾FGF23。

总之，AKI中FGF23升高潜在的机制可能是：①不明原因导致骨细胞产生FGF23增多，且不依赖于PTH或维生素D信号传导通路调节和含磷饮食；②损伤的肾小管的异常产生；③循环FGF23的肾清除率降低。

三、FGF23在AKI研究中亟待解决的问题

过去的数十年中，对FGF23的研究从最初的矿物稳态调节剂到CKD/ESRD患者不良结局标记物，无论临床还是基础都可以说有质的飞跃。与CKD中FGF23的广泛工作相比，AKI中FGF23的研究还处于起步阶段。然而，不论何时，搞清楚FGF23作为AKI的早期生物标志物的潜在效用、作为AKI发生后不良结局预测因子的作用及不利激素治疗靶点作用都是至关重要的。

1.是否有可靠的检测方式？ 在血液中FGF23有3种存在方式，分别是完整FGF23蛋白(iFGF23)、N末端及C末端FGF23(cFGF23)，但仅iFGF23和cFGF23具有生物学活性。目前的FGF23 C末端ELISA试剂盒[35]检测到的是iFGF23和cFGF23的混合水平，而不是各自的绝对数值。鉴于有证据表明FGF23抗原水平与其生物活性有关[36]，对FGF23进行活性测定也很重要。虽然在实验室中可以通过测量FGFR/α-Klotho下游信号传导活化水平观测活性变化，但是目前还没有针对临床使用的FGF23生物活性的快速和高通量测定方法。

2.iFGF23和cFGF23二者谁能更好的起到标记物作用？ 一项前瞻性研究检测了接受髋关节置换术的患者血液FGF23水平发现，血液FGF23升高来源于cFGF23，iFGF23并无变化[37]。心脏术后AKI患者和非AKI患者相关病例对照研究[8]也有类似发现，非AKI患者在心脏手术后24 h内cFGF23水平有1至2倍的瞬时增加，说明cFGF23可能在暴露于手术压力后起到急性期反应物的作用。这一发现也在随后的动物实验中得到证实，正常大鼠服用制剂2 h后但并不进行手术的情况下检测血液FGF23，cFGF23表达增加，进一步分析显示cFGF23的升高和麻醉剂的使用并无关系[38]。在短暂的实验期间，没有任何手术干预的情况下，动物cFGF23显著增加暗示cFGF23可能是在应激条件下产生了变化。此外，这些研究结果也表明血液FGF23水平在严重疾病中的增量变化与AKI的发生无关。然而，C-末端片段是否在压力条件下作为急性期反应物或反映肾灌注不足，而完整的FGF23是肾损伤的真正标志物，仍有待探索。事实上，基于以上研究，可以假设尽管iFGF23的增加晚于cFGF23，但它可以作为肾脏病理学更具体的预测因子，而不是急性应激和炎症的一般状态，能更好预测AKI后不良事件的发生。

四、展望

综上所述，FGF23升高不仅导致AKI的发生，又是慢性肾脏病替代治疗患者生存时间及病死率的独立危险因素，也与动脉粥样硬化性心血管疾病、左心室肥厚以及血管、神经功能等不良结局息息相关，作为潜在性标记物对于AKI的早期诊断具有重要意义。然而，目前对于FGF23的研究还需要更加深入、更加透彻，例如FGF23发挥生物学活性的是C末端还是完整FGF23或者二者兼而有之；C末端和完整FGF23哪一个能更好的在AKI早期起到监测作用。

对于AKI中FGF23升高的现象，反过来我们是否可以通过操纵FGF23水平达到治疗疾病的目的。FGF23拮抗剂已经在CKD动物模型中开始应用，但仍存在着很大争议。理论上有3种类型的试剂可用于阻断或抑制FGF23活性，包括FGF23结合或信号传导的小分子抑制剂，FGF23抗体和FGF23的C末端片段抗体，FGF23相关的某些低磷血症疾病已有小规模的I期临床试验[35，39-40]。但最大的争议还是FGF23升高到底是单纯适应性补偿，还是适应不良的致病性紊乱，这就需要我们能更好的了解FGF23生物学和病理生理学作用，为FGF23临床应用提供广泛的基础研究证据。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.013

湖北省自然科学基金(No.2015CFC813)

443000 宜昌，三峡大学第二人民医院肾内科(胡蓉)；湖北省宜昌市第二人民医院肾内科(胡大军)

胡大军，E-mail：13487210688@163.com

2017-04-10

2017-07-17)