早期防治对比剂肾病的相关研究进展

王欠欠 吴玉梅

·综述·

早期防治对比剂肾病的相关研究进展

王欠欠 吴玉梅

关于对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)目前尚无确定的概念，通常是指血管内注射对比剂后48～72 h内发生的无其他原因可以解释的急性肾功能损伤，通常以血肌酐较使用对比剂前的基础值相对升高25%，或是血肌酐绝对值升高大于44.2 μmol/L(0.5 mg/ml)，同时排除其他肾脏损害的因素[1]。有研究指出对比剂肾损害现已成为医院获得性急性肾损伤的第三大原因，发病率约占12%[2]，仅次于肾毒性药物及肾灌注不足。此文将对CIN防治方面的相关研究作一概述，希望能为CIN的有效诊疗提供帮助。

一、避免使用肾毒性药物

目前常见的肾毒性药物有抗肿瘤药、某些抗菌药、麻醉药、解热镇痛消炎药、碘化物对比剂、某些中草药等。在使用对比剂前，例如环氧化酶-2抑制剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药、抗肿瘤药等必须停药在2周以上，糖尿病患者如服用二甲双胍类药物应停用至少48 h以上，合理使用肾毒性药物可以减少CIN的发生。

二、识别危险因素

如郭亭亭等[3]所述，常见的危险因素有慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、糖尿病、高血压病、贫血、高龄、左心室收缩功能减弱、吸烟、高脂血症、操作过程中引起血流动力学不稳定、使用高剂量的对比剂、短期内重复使用对比剂、使用肾毒性药物等。Ozkok等[4]指出，其中慢性肾功能不全[肾小球滤过率<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]是最重要的危险因素。Bartholome等[5]研究得出CIN的发生率随术前肌酐清除率的降低而升高，术前肌酐清除率<60 ml/min、60～89 ml/min及>90 ml/min的CIN发生率分别为7.2%、3.3%和1.7%。上述危险因素中患者存在的种类越多，术后引起CIN的危险性就越高。为预防CIN的发生，术前应对患者综合评估，严格掌握适应症，常用Mehran评分，即关于评估CIN发生风险的一种评分，其中指出根据患者危险积分可分为4组：极高危组(≥16分)、高危组(11～15分)、中危组(6～10分)和低危组(≤5分)，其发生CIN的风险分别为57.3%、26.1%、14.0%、7.5%[6]。对于Mehran评分较高的患者使用对比剂应慎重。

三、对比剂的选择与使用方法

对比剂可分为离子型与非离子型，又有高渗、等渗、低渗之分，由于对比剂渗透度及黏度是CIN发生的重要因素，根据大量研究提示低渗及等渗对比剂较高渗对肾脏的危险性明显减小，所以指南多建议使用等渗或者低渗对比剂，而不建议使用高渗对比剂[7]。对比剂使用剂量对CIN的发生起到一定的作用，一般认为用量越少对肾功能的危害性就越小，其实对比剂并没有“安全剂量”之说，就算是用量低至20 ml也可能引起CIN。Marenzi等[8]指出对比剂(contrast media，CM)一次使用剂量大于300 ml是CIN发生的独立危险因素。McCullough等[9]认为CM用量小于100 ml则可明显降低CIN的发生。有研究指出平均用量<2 ml/kg对于绝大多数患者是相对安全的，临床上常用Cigarroa公式计算对比剂用量，即对比剂用量=5 ml×体质量(kg)/血肌酐(mg/dl)[10]。近期也有研究指出[11]对比剂剂量/肌酐清除率>6.15是CIN发生的独立危险因素。另外短时间内过频使用大剂量CM可使CIN发生的危险性增高，建议72 h内避免重复使用，最好延长至2周以后。因动脉用药可使肾内的药物浓度显著增高，损害进一步加重，所以静脉给药比动脉的危险性要低。

四、水化治疗

水化疗法作用机制为水化能扩充血容量，增加肾脏的灌注，以改善肾髓质缺血缺氧，同时也可降低CM在血液中的浓度及黏度，减轻CM对肾小管上皮细胞的直接损伤[12]。水化途径多样，不同的水化途径预防效果各异。谢玉波等[13]曾指出在口服、外周静脉与中心静脉等水化途径中，效果最好是中心静脉，其次为外周静脉。不同研究结果亦不尽相同。丁力等[14]在对心功能不全患者水化预防CIN研究中指出，口服及静脉两种水化方式均可有效地预防心功能不全患者CIN的发生，但对心功能Ⅲ级的患者，口服疗法较静脉水化更加安全、易行。另外，习华等[15]在一项回顾性研究中，将行急诊冠状动脉支架植入术的123例患者分成3组，术前给予相同的水化处理，术后分别给予持续水化6 h、12 h、24 h，比较各组CIN的发生率及肾小球滤过率、血肌酐等指标，结论得出水化持续时间长的组预防疗效明显优于其他两组，并有统计学意义。水化剂也有多种类型，且不断更新，2000年以前临床上最常用0.45%生理盐水。随后有关研究指出等渗生理盐水的水化效果要优于半等渗生理盐水[16]。碳酸氢钠为新近出现的水化剂，因其可减少体内反应性自由基的生成、干预氧化应激反应等，从而减轻肾脏的损害。李大严等[17]选取2010年10月至2011年3月于海口市人民医院心内科行冠状动脉介入治疗的245例患者，随机分为2组，于造影前1 h，观察组给予1.25%碳酸氢钠注射液，对照组给予0.9%氯化钠注射液，均以3 ml·kg-1·h-1速度静脉滴注，比较2组CIN的发生率，结果提示观察组CIN发生率为4.5%，对照组为12.0%，差异有统计学意义(P<0.05)，即证明碳酸氢钠的水化效果较等渗性生理盐水明显。目前关于水化治疗的研究较多，寻找最有效的水化方式仍需进一步探究。

五、药物预防

(1)他汀类药物：他汀类药物不仅具有调脂、稳定斑块等预防冠心病发生、发展的作用，有研究指出其可通过降低血管内皮生长因子的水平、减少自由基生成、减轻氧化应激、拮抗炎性反应等的作用，减少CIN的发生，且可能在24 h内迅速反应[18]。同时靶器官相关研究也证实了他汀能抑制因缺氧所致的一氧化氮合酶数量的表达，进而使肾脏的血流动力学得到改善，对因缺血受损的肾小管局部起到保护作用[19]。近期有研究者关于他汀类药物对CIN的影响做了一项荟萃分析，这项分析选取了21份相关文献共7 746例患者，经Meta系统分析后得出结论，短期内使用他汀类药物可有效降低CIN发生的风险(风险比为0.57，95%的置信区间为0.47～0.69，P<0.00001)，并且对术后有效降低患者血肌酐水平及增加肾小球滤过率有一定的相关性，上述作用对高危患者依然有效[20]。不过，辛伐他汀对CIN的影响及使用大剂量他汀是否较小剂量他汀作用效果更明显暂且还不确定。他汀种类较多，作用机制及作用效果不尽相同，目前仍需大量的实验研究去探寻最有效的使用方法。

(2)N-乙酰半胱氨酸：最近杨婷等[21]检索了Cochrane Library、维普数据库、中国期刊网全文数据库、PubMed、万方数据库和中国生物医学文献数据库中自1997年至2013年的相关文献，经筛选、质量评估后，导入RevMan 5.2软件分析，最终纳入了33项随机对照研究，共5 586例患者。经Meta分析后得出结论，N-乙酰半胱氨酸与联合生理盐水水化组较生理盐水联合安慰剂或单独生理盐水水化组可有效降低CIN的发生风险[RR=0.67，9%CI(0.53，0.84)，P=0.000]。如Steven等[22]所述，其作用机制为N-乙酰半胱氨酸是含巯基的抗氧化剂，是还原型谷胱甘肽的前体，不仅可以干扰氧自由基的生成、调节细胞的代谢活性、抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素的生成，并且可诱导血管内皮一氧化氮酶的表达，进一步促进一氧化氮的释放，进而减少CIN的发生。

(3)普罗布考：石闺英等[23]的研究总共纳入了11篇文献，讲述了8个随机对照试验，共涉及1 938例患者，关于普罗布考对CIN的影响进行了Meta分析，最终得出其对CIN有保护作用，其不仅可以减少CIN的发生率，并且无显著的不良反应。最近李晓羽等[24]选择了250例行冠状动脉支架置入术的老年患者，随机分为普罗帕酮组与对照组各125例，对照组给予常规治疗，比较2组手术前、后血肌酐等的变化，最终也得出如上的结果。关于其作用机制有研究指出普罗布考除了具有调脂作用外，还是一种强效的抗氧化剂，具有强大的抗脂质过氧化作用，能抑制低密度脂蛋白在体内的氧化修饰、泡沫细胞形成、致炎因子及自由基介导的炎性反应，有抑制氧自由基的产生、促进氧自由基清除等的作用[25]。

(4)中药：近年来关于中药对CIN防治的研究逐渐增多，目前多以动物实验为主，如李书瑞等[26]通过对黄芪注射液对糖尿病CIN大鼠肾功能作用的相关研究得出黄芪对肾功能有一定的保护作用。另外，段丙军等[27]研究了姜黄素于CIN大鼠的作用及其机制，结果指出姜黄素可通过诱导血红素氧合酶1的表达介导抗氧化机制，从而预防肾功能的损伤。

(5)其他：常见的有维生素C、维生素E、前列地尔、前列腺素、茶碱、氨茶碱、多巴胺、非诺多泮、利尿剂及钙离子通道阻滞剂等，中药如丹红、前列地尔、左卡尼汀、肾康注射液、丹参等，在此暂不做详述。

六、血液透析

一些小样本临床试验提出对于肾功能不全的患者使用对比剂后尽快行血液透析有助于预防CIN的发生[28-29]。不过一项Meta分析却提出，血液透析并不能减少CIN的发生，反而可能使其发生的危险性增高[30]。对于肾功能3期的患者可增加CIN的发生，但相对于肾功能4期或5期的患者，又可以减少CIN的发生[31]。另外，血液透析有可能引起炎症反应，进而导致肾功能损害，并有诱发低血压的风险，考虑到血液透析的费用及其危险性，建议肾功能4期及以上的患者使用该方法。

总之，近年来随着心脑血管疾病的发生不断增加，对比剂在该病诊疗过程中的应用越来越广泛，同时因使用对比剂为患者带来的不良反应，即CIN已成为医院内获得性急性肾损伤的主要原因之一。该病治疗费用高，不仅增加患者的住院时间及病死率，且长期预后较差，所以尽早检测及干预CIN的发生显得极其重要。术前应做到严格掌握造影适应症，对同时存在心力衰竭、高血压病、贫血、糖尿病、高龄等多种危险因素的患者应尽量减少对比剂使用量及做好水化等预防措施，如患者术前使用解热镇痛消炎药、抗肿瘤药、麻醉药等肾毒性药物，应按规定停止服用一定时间。选择肾毒性小的等渗或低渗非离子型对比剂，剂量<2 ml/kg，一次使用量不大于300 ml，短期内禁止多次使用。目前水化疗法是大家公认的确实有效的防治措施，水化剂由0.45%生理盐水到0.9%生理盐水，再到现在的碳酸氢钠不断更新，静脉及口服为常用有效的水化途径，术前充分水化、术后适量延长水化疗程可进一步预防CIN的发生。他汀即可降脂、稳定斑块，又有减轻氧化应激、拮抗炎性反应等作用。各项研究证明，术前短期内使用他汀类药物对CIN的预防及肾功能的保护有一定的作用，但使用大剂量是否较小剂量作用更明显暂不确定。一些中药逐渐应用到CIN的防治中来。血液滤过是尿毒症患者唯一有效的治疗措施，但对于远期预防CIN的发生并没有明确的作用，对于对比剂引起的急性肾损伤患者的肾功能有一定的改善作用。目前水化有确定作用，如果在充分水化的基础上联合应用药物应该会取得更明显的效果，接下来仍需进一步探索最敏感的诊断指标及最有效的防治措施，以利于CIN的早期诊断与治疗。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.014

250020 济南，济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院(王欠欠)；272000 济宁，济宁市第一人民医院(吴玉梅)

吴玉梅，E-mail：wumeimei2003@163.com

2017-03-14

2017-07-14)