青蒿素类化合物抗肿瘤作用机理的研究进展

曹佳丽，林永雙

（华北理工大学基础医学院，河北 唐山 063000）

青蒿素是一类可从菊科黄花蒿叶中获得的含有过氧化基的倍半萜内酯化合物。青蒿素类化合物作用广泛，在对抗疟疾和抵抗病毒等方面都有着较强的药理作用。最近几年，学者们对青蒿素类的抗肿瘤作用也逐渐进行了深入研究。本文就青蒿素类化合物抗肿瘤作用机理的研究情况进行总结，予以概述。

1 抑制细胞增殖

细胞克隆性异常增殖是肿瘤的主要特征，细胞增殖受到抑制可在一定程度上阻滞肿瘤的发生发展，起到抗肿瘤作用。青蒿素类化合物可使肿瘤细胞的克隆性增殖过程被抑制。钱斌[1]等人的实验结果表明，在剂量不一的青蒿素组细胞中，Ki-67、Cyclin D1、CDK4、CDK6的mRNA表达量都明显低于对照，并且随剂量越大，其表达的程度越低。钟轩[2]等人的实验证明，青蒿素抑制PTEN/ PI3 K/ Akt信号通路的活化影响cyclin D1和 P27的表达，细胞阻滞于G0/G1期，使SGC7901细胞增殖受到抑制。

2 促进细胞凋亡

肿瘤的产生正是由于凋亡受阻所致。目前青蒿素类化合物的诱导促进细胞凋亡的机理尚未完全明了，但一般认为有下列几个方式。

2.1 调节肿瘤相关基因的表达

李庆春等的研究表明双氢青蒿素可以诱使前列腺癌PC-3细胞发生凋亡。青蒿素类药物的诱导作用可能与Bcl-2、Bax和p53等基因有关。p53是抑癌基因，阻止突变的基因通过 G1和 G2期限制点，从而使细胞生长停在 G1期。而Bcl-2可以阻止细胞凋亡，Bax则反之促进。P53是Bcl-2/Bax的上游调控基因，可借助下游蛋白质产物P21WAF1/CIPI使Bax水平上移而Bcl-2水平下移，而推进细胞凋亡过程。

2.2 端粒酶活性下降

端粒酶活性下降可以推进细胞凋亡过程，与肿瘤的发生有着紧密关系。应用端粒酶抑制剂能够有效地提高细胞的凋亡水平。吴伟林等研究显示青蒿素在体外抑制人胰腺癌细胞 SW-1990的增殖并诱导发生凋亡，机制可能是肿瘤细胞端粒酶的催化亚单位hTERT mRNA的表达受到抑制，端粒酶的活性受到抑制。

2.3 抑制JAK2-STAT3信号通路

JAK2-STAT3信号通路参与细胞的增殖分化和凋亡，在肿瘤组织中JAK2-STAT3高度表达。郭佳培的实验结果表明经青蒿素作用后的荷瘤小鼠肿瘤组织中的Caspase-3蛋白表达明显增多。而被p-JAK2多肽预处理后，青蒿素诱导Caspase-3蛋白表达的程度明显减少。青蒿素有效抑制了JAK2-STAT3信号通路的活性进而诱导肝癌细胞发生凋亡，在一定程度上可对抗肿瘤疾病的发生发展。

2.4 激活caspase和线粒体膜电位下降

实验证明青蒿素类化合物诱导细胞发生凋亡过程与caspase通路的激活有着密切关系。鹿翠平的研究表明，随着青蒿素剂量的增加，caspase-3的活性也增加。毛媛的研究表明，青蒿素处理肝癌细胞HepG2后与对照组相比，其细胞凋亡率增高，激活状态的Caspase-3表达增多。线粒体的膜电位降低，可使促凋亡物质释放增多并激活caspase，致使凋亡率增加。

3 抗新生血管形成

肿瘤可通过血道转移继续生长累及其他部位，抑制新生毛细血管能在一定程度上产生很好的抗肿瘤作用，而新生毛细血管的形成与血管内皮生长因子（VEGF）有紧密关系。p38MAPK通路可以把VEGF信号传导至微丝，促使肌动蛋白细胞骨架发生重排进而调节细胞迁移。郭玲的研究表明双氢青蒿素抑制内皮细胞迁移是通过独立于p38 MAPK的信号通路，即通过非p38 MAPK通路。

4 细胞毒作用

肿瘤细胞合成去氧核糖的过程中，需要大量的Fe2+。研究表明增加转铁蛋白能提高青蒿素类化合物对细胞的毒性作用。而王燕等人应用MTT法测定了三种青蒿素类药物对LS174 T细胞的细胞毒作用，实验表明药物对细胞造成的抑制程度随药物浓度和作用时间的增加而增重。

5 增加药物敏感性

肿瘤治疗应用的化疗药物除可使肿瘤细胞死亡外，还能使正常细胞产生刺激肿瘤细胞生长、产生增敏作用的某些化学物质，减弱化疗效果。青蒿素能够显著降低肿瘤细胞谷胱甘肽S-转移酶的表达程度，起到增敏作用。

6 总结与展望

目前，肿瘤诊治的方法和手段日益成熟。但化疗为主的治疗手段对患者机体有着严重损伤。而青蒿素类化合物除可应用于治疗疟疾以外，在对抗肿瘤疾病上也有着一定的疗效，其细胞毒性低，可增敏肿瘤细胞。一旦研究有所突破，肿瘤疾病的治疗一定会有新的进展。

[1] 钱 斌,李小军,陈 蔚,等.青蒿素抑制胃癌细胞增殖及侵袭的实验研究[J].中国医学导报,2017,14(19)∶39-42.

[2] 钟 轩,王爱军,王红钰,等.二氢青蒿素通过PTEN/PI3K/Akt通路抑制胃癌细胞的增殖[J].中国肿瘤临床,2013,40(4)∶190-194.