自噬对糖尿病及其慢性并发症的影响

2017-03-07裴喜娥校彩娜

临床医药文献杂志(电子版) 2017年79期

裴喜娥，校彩娜

（1.石家庄市栾城人民医院，河北石家庄 051430；2.河北省人民医院，河北石家庄 050051）

随着社会经济的不断发展和社会生产力水平的进一步提升，糖尿病的发病率呈现了逐年升高的发展趋势，但对于糖尿病的发病机制，医学界尚未形成统一定论。自噬发生在真核细胞中，是机体代谢的主要机制之一，能够对胰岛β细胞功能以及胰岛素抵抗水平产生重要影响。因此，探究自噬对糖尿病及其慢性并发症的影响，对提升糖尿病及其慢性并发症的治疗效率具有十分重要的现实意义。

1 自噬对糖尿病的影响

1.1 自噬对胰岛β细胞数量和功能的影响

Atg7是胰岛β细胞的重要组成基因，为了探讨自噬对胰岛β细胞数量和功能的影响，Jung HS将胰岛β细胞存在Atg7缺陷的小白鼠作为研究样本，发现缺陷Atg7的小白鼠的血胰岛素水平明显降低，胰岛β细胞功能出现退化，自噬蛋白含量和泛素化体系蛋白数量有所增加，表明自噬功能的缺陷与胰岛素水平和泛素化体系蛋白之间具有密切的关系。自噬作为真核细胞内的高速降解机制，能够维护细胞内环境的稳定，但强度过大的自噬会对细胞的生理活动产生不良影响。专家研究结果表明，在不同的生存条件下，胰岛β细胞产生的自噬能够维持细胞的生理活动，同时也可能导致β细胞的死亡。Fujimoto K在营养匮乏的环境下，利用小白鼠建立了胰岛细胞系膜胰腺-十二指肠同源盒记录因子模型，发现小白鼠在该环境下的自噬活动显著增强，引发了胰岛β细胞的大量死亡。Masini通过将糖尿病患者与非糖尿病haunt者的胰腺组织进行比较发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的自噬泡积累相对较多，且胰岛β细胞的死亡率显著高于非糖尿病患者。Long J在研究外来刺激对胰岛β细胞影响的过程中发现，自噬活动能够实现对胰岛β细胞产生蛋白的有效清除，提升胰岛β细胞的成活率。同时，他还发现，自噬活动的程度不同，其对胰岛β细胞的存活率影响也不尽相同，自噬不仅能够消除胰岛β细胞产生的有害蛋白，还能够实现对胰岛β细胞死亡的有效抑制[1]。

1.2 自噬对胰岛素抵抗的影响

胰岛素抵抗是指生物体内正常浓度胰岛素的生物学效应不足的现象，棕榈酸和油酸等长链游离脂肪酸通过在体外培养INS－1β细胞，能够引发自噬活动，降低mTOR磷酸化水平。Greene M W基于长链游离脂肪酸含量较高的情况下发现，胰岛素抵抗水平显著提升。因此，可以充分利用长链游离脂肪酸引发自噬活动，为糖尿病的治疗提供新思路。Yang L在研究自噬对胰岛素抵抗影响的过程中发现，肥胖模型中胰岛素抵抗水平相对较高，而自噬活动能够实现对胰岛素抵抗的有效改善。有研究结果显示，自噬活动在不同细胞中对胰岛素抵抗和内质网应激的影响不同，通过加强自噬活动的有效运用，能够为糖尿病的治疗提供新方向[2]。

2 自噬对糖尿病慢性并发症的影响

2.1 自噬对糖尿病肾病的影响

自噬活动是维持人体肾小体足和肾上皮细胞功能稳定的主要因素，有学者研究表明，通过选用链脲佐菌素糖尿病大鼠作为研究样本，将其放在电镜下观察大鼠的肾脏组织发现，LC3-Ⅱ的表达显著降低，考虑糖尿病肾病的形成可能与自噬活动有关。在自噬活动较为频繁的情况下所产生的溶酶体能够显著降低轻糖基化终产物对糖尿病肾病患者造成的损伤。有学者证实，肥胖大鼠的糖化血红蛋白和尿白蛋白水平均明显升高，而肌酐清除率显著降低。当对大鼠予以饮食控制6个月后发现，大鼠的上述指标均显著改善，表明控制饮食能够增加自噬活动的活性，实现对糖尿病病情的缓解。由此可认为，高糖导致的炎性反应通过抑制自噬活动引发糖尿病肾病。

2.2 自噬对糖尿病视网膜病变的影响

ACCORD研究表明，通过运用非诺贝特能够实现对糖尿病视网膜病变的有效缓解，非诺贝特对糖尿病视网膜病变的控制与自噬活动密切相关。在高糖和低氧的环境下，视网膜色素山沟细胞会增加活性氧簇，促进蛋白激酶的分化，增加内质网应激，实现对细胞完整性的破坏。而应用非诺贝特能够维持细胞的完整性，增加LC3-Ⅱ的表达，通过加强对视网膜色素上皮细胞的保护，促进自噬活动，实现对糖尿病视网膜病变的有效缓解。还有学者证实，在山药中提取的Dispo85E能够通过对肝细胞生长因子的诱导，提升自噬溶酶体的含量，实现对ACES的清除，实现降低糖尿病视网膜病变发生率的目的。

2.3 自噬对糖尿病心肌病变的影响

在营养匮乏的环境下，通过诱导自噬实现对糖尿病心肌病变的缓解，但对于如何诱导自噬以及提升细胞的存活率仍存在争议。有学者以OVE26心肌病变小白鼠作为研究样本，发现其与正常小鼠相比，AMPK的活动和心肌自噬功能明显下降，心肌纤维减少，泛素化体系蛋白增加，具有较高的死亡率，经过对上述现象的原因进行分析，认为自噬活动减少与糖尿病心肌病变之间具有密切的关系，是导致糖尿病心肌病变的主要原因之一。也有学者提出了反对意见，认为高糖摄入对心肌功能造成的损害可能与高糖摄入加剧胰岛素抵抗有关。此外，有学者认为，在高糖环境下培养的新生大鼠心肌细胞中，通过抑制氧化应激，内质网应激能够显著减少，能够实现减少自噬活动导致细胞死亡的概率。综上所述，高糖诱导的心肌细胞死亡与内质网应激增多激活自噬之间具有相关性。