Springer数据库的帕金森病研究现状

赖燕蔚，李广生

帕金森病(PD)是仅次于Alzheimer’s病的第二常见的神经变性疾病，这种疾病的症状和病理生理学的异质性非常高。虽然左旋多巴疗法大大提高了临床疗效，发病机制也有突破性的发现，但是其诊断及治疗仍面临不小的挑战。为多角度理解以PD为代表的进展性神经变性疾病发病机制，更全面了解其临床表现及相关标志物，也使疾病治疗能有更多的选择，本文就目前部分研究结果综述如下。

1 发病机制

1.1 病理生理学机制 过去的几年以PD为代表的神经变性疾病的发病机制和病理生理学领域的研究进展迅速，揭示了与以下相互关联因素的机制进展，即细胞自我吞噬、溶酶体功能障碍、线粒体功能障碍、跨突触转移异常蛋白、神经炎症、营养支持丧失[1]。2015年一个最重要的发现是运动障碍疾病中a-突触核蛋白“朊蛋白样行为”。该蛋白α螺旋结构向富β系列纤维转换是α突触核蛋白病的病理学特征，这种错误折叠蛋白质具有“传递性”，也是PD的关键蛋白。它堆积形成路易体包涵体，伴随神经轴索逆死、突触失能[2]。神经元处理可溶性或非可溶性蛋白的正常过程依靠溶酶体蛋白酶体系统的完整功能，而线粒体功能异常既是神经元变性的结果，也是神经元变性的原因[3]。此外，有研究[4-5]发现，心血管疾病与新发的轻度帕金森样症状有关，提示血管机制是轻度帕金森样症状出现的发生机制之一，神经退变则是持续性轻度帕金森样症状的另一个机制。

1.2 遗传机制 α-突触核蛋白基因(SNCA)是疾病外在散发形式最大的单一基因危险因素，PD相关的基因突变仅引起15%的病例，大多数已明确的致病基因影响线粒体的活力和完整性[6]。LRRK2 G2385R携带者比非携带者运动波动性与运动弛缓更严重，在女性携带者中与早发显著相关，是女性运动波动的非独立危险因素，G2385R变异还与运动并发症密切相关[7]。多巴胺和谷氨酸受体基因多态性关系则可增加PD患者冲动控制行为发生的风险[8]。在中国汉族TLR4可能是PD发病的重要危险因素[9]。

2 非运动症状

PD患者的非运动症状很常见，甚至可能是其首要表现，在临床前期的跨度可为20年或更长，与α突触核蛋白聚集分布于自主、中枢和周围神经系统有关，临床上因此表现出运动和非运动症状[10]，后者常表现为睡眠障碍、便秘、构音障碍、言语障碍、吞咽困难、流涎、尿失禁，疼痛、疲劳、精神认知障碍、淡漠、自主神经失调等。

2.1 睡眠、嗅觉、性别差异 快速眼动睡眠行为障碍是PD和其他共轭蛋白病的前期症状，最常见的失眠症状是睡眠中断与早醒，入睡没有困难[11]。嗅觉试验能区分PD与无帕金森症状，但不是可靠的鉴别方法也不能将PD从非典型PD中区别开来，但数年后仍嗅觉完整常提示非特异性PD[12-13]，联合运用嗅觉试验和SPECT检查的鉴别方法比单独运用之一有更高的预测价值[14]。男性患者较正常男性更多味觉/嗅觉困难及流涎、情绪低落、兴趣减少、焦虑，女性患者更多兴趣减少、焦虑[15]。疲劳是常见症状，女性表现更重，严重程度与非运动症状有关，全面评估分级量表如NMSS的系统化运用可能有助于提升对这种失能状态的药物和非药物治疗策略[16]。

2.2 精神症状 PD患者典型的精神症状一般发生于晚期，影响70%以上病程20年或更长的PD患者，特征为鲜明的梦境、梦魇、幻觉、错觉，多见视幻觉。危险因素包括轻度认知障碍或痴呆、抑郁、老年、病程、病情的严重程度、精神病和药物并发症、感觉剥夺、药疗[17]。患者双侧额叶和颞叶皮质异常可能是构成患者认知障碍早期病理基础[18]。

2.3 冲动控制障碍(ICDs)及抑郁 ICDs是临床实践中常被忽略的行为改变，其在PD中的发生率是6.1%～31.2%，包括病态赌博、性欲亢进、强迫性吃和买，对患者及其家庭生活质量有巨大的影响[19]。与多巴胺治疗有关，约25%多重ICDs患者伴抑郁并更易寻求刺激[20]。抑郁是一个显著的长期风险，尤其是老年抑郁症患者及难治性抑郁症患者。然而，抑郁代表PD的一个早期运动前症状或是独立的危险因素仍需探索[21]。冷漠是单独发生或伴随抑郁发生于PD病患者的行为障碍，但冷漠评估量表(AES-S)得分与统一PD评分量表(UPDRS)、Hoehn-Yahr评分无关[22]。

2.4 血压改变 超过50%的PD患者血压存在病理性的夜间形态，既没有下降也没有上升，系心血管去甲状腺素能衰竭所致[23]。Daniel等[24]发现心肌自主神经支配减少，且男性较女性明显，此与临床上自主神经功能障碍有关。

3 运动症状

临床上PD除运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势障碍等为主要表现外，额叶纹状体通路、大脑脚桥脑核及脑桥延髓网状结构的功能障碍将导致冻结步态(FOG)[25-26]。即企图行走时或前进过程中步伐短暂、突然地中止或明显减少，快速转身及尽量快速的小步伐能诱发出FOG[27]。而上肢冻结与下肢FOG有不同的发病机制[28]，上肢冻结即上肢运动阻滞(ULMB)，为随意运动中起始不能或突然中断，可能源于注意力转换控制不能，与运动和前额叶区域低反应的认知要求有关[29]。Maja等[30]通过观察11例PD患者在服用及停用多巴胺能药物状态下金钱刺激对其起始时间和运动时间的作用发现，动机可以帮助患者克服运动迟缓。不过停用多巴胺能药物状态下越过有偿及无偿障碍物时出错频率增多。多巴胺虽能帮助克服速度-精确权衡，提升运动执行，但不会改善患者对向前和向后平衡波动的步态反应，也不会改善本体觉引导下的运动，因为基底节多巴胺能功能障碍不是这些缺陷的单独原因[31]。一项纳入75例患者的小型研究[32]发现，归因于幽门螺旋杆菌感染减少左旋多巴在胃肠道的吸收，进而可减少症状的波动，而根除幽门螺旋杆菌后运动迟缓改善，但屈肌强直恶化[33]，机制不明，均需要进一步探究。在伴和不伴前驱特发性震颤的两组PD患者，运动和非运动症状相似[34]。

4 诊断

4.1 特殊体征 “纹状体手”表现为“掌指关节屈曲。近端指间关节伸直远端指间关节屈曲”的纹状体手临床上并非少见，在患侧往往有极高的特异性[35]。“纹状体手”与嗅觉减退、不对称的运动减慢形成三组征，常于患者被诊断前5年出现，如患者或他们的内科医生对早期症状知晓，高达84%的患者在诊断前期可明确诊断[36]。

4.2 影像学诊断123I 4-碘苯基莨菪烷(123I FP-CIT)应用标记物早期发现PD高危患者，可准确地与其他疾病相鉴别，尽早开始神经保护治疗。数个研究[37]已揭示，与年龄匹配的健康人相比，早期PD患者纹状体对123I FP-CIT的摄取减少，123I FP-CIT对PD诊断的敏感性和特异性均超过90%，可鉴别早期PD与继发性帕金森症状的疾病。

经颅超声波发展成为一种对诊断和鉴别诊断帕金森综合征有价值的、补充性工具，但仍限制于骨窗和操作者的技巧[38]。与健康人相比，PD患者的纹状体黑质回波信号呈现出高度特征性的扩大[39]。作为潜在的PD高度特异性检测手段，如于诊断前5年对已出现失眠、非对称的运动缓慢的患者行纹状体黑质超声三位一体检测，约73%的患者被确定[39]。

4.3 其他诊断预测 眼球和眼睑运动异常也可能提高PD的预测性。单独抑郁因其低特异性不可能是PD前期的有用标志[40]。常规MRI、碘苯硫胺单光子发射断层扫描(IBZM-SPECT)、CSF分析和肛门括约肌EMG不能提高这种诊断的准确性[41]。

5 治疗

5.1 FOG的治疗 早期开始物理治疗和体育锻炼可减少失能，音乐的节律特征能减轻PD的运动症状。机械辅助跑步机锻炼能短期改善FOG[42-43]。非多巴胺能治疗如多奈哌齐、利他林、静脉注射金刚烷胺对多巴胺抵抗的FOG有一些疗效，4-氨基吡啶有较明显的疗效[44-45]。

5.2 左旋多巴 左旋多巴-卡比多巴经空肠凝胶也可改善口服多巴胺能治疗无效的FOG[46]，对晚期患者还能短期很好地减少“关”和“开”时运动障碍时间，提高生活质量，改善非运动症状，但远期效益不确定，随访期间相对较高数量不良事件发生，主要是灌注装置、轻微的胃造口术相关的技术问题，周围神经病的发生率要更高些[47]。挪威一项研究[48]显示左旋多巴直肠内用药可提高功能但性价比不高。对暴露于左旋多巴引起的周围神经病可预防和保护性供给叶酸和维生素B12[49]。没有充分的证据证明延迟使用左旋多巴的益处，左旋多巴日剂量不超过275 mg或4.2 mg/kg被认为是安全的，更高剂量的左旋多巴及更长的用药间隔期易出现药效衰减[50]。

5.3 非麦角多巴胺受体激动剂 罗替戈汀能显著减少“关”时间，对晚期PD患者，16 mg/24 h罗替戈汀安全有效[51]。作为左旋多巴的补充性症状治疗，普拉克索可有效控制震颤等运动症状和抑郁，同时减少异动症的发生，但和α-二氢麦角隐亭在安全性和有效性方面无明显差异[52]。与其他多巴胺能药物治疗相比，普拉克素对语音流畅性有负性效应[53]。

5.4 疼痛的治疗 是一个被低估的非运动症状，影响PD患者的生活质量，尽管一些疼痛能被多巴胺能药物有效治疗。疼痛的不同类型和分布的正确诊断仍是挑战，治疗也有些麻烦。低剂量可待因联合纳络酮缓释片能有效缓解PD患者的疼痛，没有明显如便秘、镇静的不良反应[54]。

5.5 抑郁和焦虑 与运动波动有关，晚期PD患者空肠内左旋多巴胺/卡比多巴胺治疗后运动症状和运动波动均大幅度改善，非运动症状、睡眠质量、抑郁也显著改善，但焦虑评分没有改变[55]。5-羟色胺转运阻滞剂可有效减轻抑郁、运动障碍，并兼有疾病修饰疗效。5-羟色胺1A激动剂可缓解焦虑、运动障碍、震颤，但左旋多巴的不良反应限制了这类复合物的使用[56]。心理动力学治疗对治疗PD的抑郁也有帮助[57]。

5.6 精神症状的治疗 60%的PD患者会出现精神症状，美国食品和药物管理局尚无允许治疗PD精神病的药物，低剂量的非典型抗精神病药物常于说明外使用。非典型抗精神病药物中，仅小剂量的氯氮平有效，但增加死亡率。Pimavanserin安全、有效，有很好的耐受性，不加重运动症状。喹硫平锥体外系副作用最少[58-59]。

5.7 神经保护剂 红藻的自然组成成分Homotaurine有神经保护效果，可改善PD患者的睡眠觉醒周期[60]。布洛芬、鱼油和檞皮素、五味子的有效成分α-分离-荜澄茄油烯对神经细胞均有可逆的保护作用[61-62]。临床前期研究[63]显示，大麻激动剂如MIN-55-212-2在PD中也有神经保护作用，其相关复合物能有效对抗运动迟缓及左旋多巴诱导的异动症。叶酸、核蛋白喂养、食物添加核桃有抗氧化、保护线粒体作用[64]。随着对PD的深入研究及认识的增加，将有助于患者疾病的早期诊断与治疗，进而改善患者的预后。

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