慢性肾脏病-矿物质骨代谢紊乱新型生物标志物的研究进展

马露露 毛慧娟

·综述·

慢性肾脏病-矿物质骨代谢紊乱新型生物标志物的研究进展

马露露 毛慧娟

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是指肾小球滤过率<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1或者有尿异常、影像学或者组织学异常超过3个月，根据KDIGO指南，CKD分为CKD 1～5期[1]。2012年我国人群CKD发病率已达10.8%[2]。在糖尿病伴有高血压的人群中，CKD的发病率为59.6%[3]。慢性肾脏病-矿物质骨代谢紊乱(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)是CKD的常见并发症。根据2009年KDIGO指南CKD-MBD定义为：一种系统性的矿物质和骨代谢异常，具有以下一个或多个特征：钙、磷、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)或者维生素D代谢异常；骨转化、骨矿化、骨容量、骨线性生长、骨强度的异常；血管或其他软组织钙化[4]。CKD-MBD会引起骨折、血管钙化，而血管钙化会增加心血管疾病的病死率与全因病死率[5]。下面就CKD-MBD的发病机制及新型生物标志物的研究进展做一综述。

一、CKD-MBD的发病机制

从肾脏病的早期(CKD 3)开始，肾脏排泄磷的能力下降，从而导致血磷升高、PTH升高、1，25-(OH)2D3下降以及成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor，FGF23)升高。25-(OH)2D3转换成1，25-(OH)2D3受到影响，从而小肠吸收钙减少与PTH升高，肾脏对PTH及 FGF23的反应下降，组织内维生素D受体下降，抵抗PTH活性。在CKD患者中，矿物质与内分泌的功能对于骨形成与骨重塑是至关重要的。在CKD 3～5期患者中，骨异常很常见，会出现骨外钙化。矿物质代谢紊乱、骨异常与骨外钙化都会增加CKD患者的患病率与病死率[4]。

1.肾性骨病 低转运性骨病指骨软化症与无动力性骨病，钙盐、维生素D受体激动剂的过度使用或铝中毒会导致PTH降低，骨矿化减少，钙、磷入骨困难，从而血钙与血磷升高。

高转运性骨病又称纤维性骨炎，以甲状旁腺功能亢进、破骨细胞与成骨细胞活动增加，松质骨周围纤维性增生为特征。

骨组织分泌多种内分泌激素包括FGF23、硬骨素、Dickkopf-1蛋白(DKK1)、骨钙素等，其中随着肾脏病进展而增加的FGF23可诱发左室肥厚，并且可能参与血管钙化。硬骨素与DKK1均由骨细胞分泌，作为Wnt通路抑制剂，可在血管壁中参与生物学功能。骨钙素由成骨细胞或者矿化血管分泌，参与胰岛素抵抗等[6]。这些内分泌激素在CKD-MBD中参与多重生物学作用，这也提示骨在骨-肾-心血管轴中的核心地位。

2.血管钙化 CKD患者易发生血管钙化，在CKD 3～5期非透析患者中，血管钙化的发生率为79%[7]，并且血管钙化会增加心血管病死率与全因病死率[5]。血管钙化的机制复杂，包括钙磷沉积、细胞凋亡、炎症与氧化应激、弹性蛋白的降解、钙化抑制剂的丢失[胎球蛋白、骨桥素、基质梭基谷氨酸蛋白、焦磷酸]以及血管平滑肌细胞向成骨样细胞、软骨样细胞转化的主动过程[8]。体外研究中，高磷可诱导血管平滑肌细胞转分化，同时骨源性蛋白mRNA表达增加，并且Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)通路被激活，β-catenin入核后使靶基因表达增加[9]。

近年来，关于血管钙化机制研究越来越多比如甲状腺素、microRNA、血镁水平等。研究发现，终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)患者血清中游离甲状腺素水平与冠状动脉钙化以及动脉硬化相关[10]。另外，不同的microRNA对血管钙化有不同的调节作用，microRNA 205通过作用于Runx2 和Smad1负向调节血管钙化[11]，而microRNA 221与microRNA222协同促进钙化[12]。血镁水平也被证实与透析患者病死率相关[13]，但研究中并未证实补充血镁与患者预后的关系。因此，我们还需要更多关于血管钙化的研究，从而找到防治血管钙化的新的靶点。

二、CKD-MBD新型生物标志物

1.FGF23/klotho轴 FGF23是主要由骨细胞和成骨细胞分泌，通过与受体结合调节钠磷共转运体促进磷的排泄，同时抑制肾脏合成1-α羟化酶，减少1，25-(OH)2D3合成。在甲状旁腺中，一方面FGF23可通过与受体结合后使ERK磷酸化，激活Egr-1通路抑制PTH基因表达；另一方面，促进肾脏的磷排泄及减少的1，25-(OH)2D3会刺激PTH的分泌[14]。CKD患者血清中，FGF23的升高早于PTH及血磷的变化，并且早期FGF23及PTH的升高有助于降低血磷[15]。

目前对于FGF23升高机制的研究涉及到骨源性基因、成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptor， FGFR)、高磷、1，25-(OH)2D3以及PTH等。骨源性基因PHEX、DMP1以及MEPE分子突变均会引起FGF23表达增加，这与激活FGFR通路有关，其可能的机制是DMP1与MEPE相似，会通过MEPE相关的富含酸性丝氨酸天冬氨酸盐多肽(acid serine aspartate-rich MEPE associate，ASARM)与PHEX结合，从而通过αVβ3整合素与FGF1结合，激活FGFR通路增加FGF23表达[16]。体外研究已经证实，在大鼠成骨细胞株UMR-106细胞中，FGFR配体包括FGF1、FGF2、FGF9、FGF18均能通过激活FGFR从而增加FGF23的表达，在体外急性肾损伤小鼠及CKD大鼠模型中升高的FGF23均能被FGFR通路阻滞剂所下调，由此更加证实FGFR通路在FGF23升高机制中起到重要作用[17]。高磷刺激FGF23表达，这也与激活FGFR通路有关，但是高磷与FGFR相互作用的具体分子机制尚不明确[18]。1，25-(OH)2D3以及PTH能促进FGF23的表达[19]，其中PTH一方面通过与骨表面受体PTH1R结合从而激活PKA通路，通过核孤受体Nurr1结合于FGF23启动子区域，增加FGF23表达。另一方面，PTH可减少Wnt通路抑制剂硬骨素的表达，从而Wnt通路表达增加，FGF23表达增加[20]。1，25-(OH)2D3增加FGF23表达是因为在小鼠FGF23启动子区域Nurr1的-200 bp至-399 bp区域存在维生素D受体区[17]。升高的FGF23会增加心血管事件发生率、增加左心室质量、降低左心室射血分数[21-22]。此外，FGF23也可独立于FGF23/Klotho复合体，在心脏中通过磷酸酶途径引起左室肥厚[23]。目前仍需进一步探讨FGF23升高机制以阻断各种代谢异常及恶性事件的发生。

Klotho蛋白主要由肾小管分泌，也可由大脑脉络丛、血管平滑肌细胞、内皮细胞等分泌。尿毒症患者血清及尿液中的Klotho蛋白水平显著降低。跨膜形式的Klotho蛋白通过与FGFR形成共受体，调节FGF23的生物学功能。可溶性的Klotho蛋白(soluble Klotho，sKlotho)释放入循环，参与多种生物学功能，包括氧化应激、Wnt通路、离子转运等。近来有研究显示：在腹透患者血清中，sKlotho蛋白水平更低的患者，其血清中8-异前列烷水平更高，提示在ESRD患者中Klotho缺乏增加了氧化应激[24]。Klotho蛋白干预血管钙化的机制包括：与FGF23形成Klotho/FGF23/FGFR复合物在远端小管调节尿磷排泄；sKlotho可直接作用于远端小管，使钠磷共转运体II去糖基化，促磷排泄减轻钙化。近期，通过在体外培养大鼠血管平滑肌细胞发现，Klotho蛋白可通过Wnt/β-catenin途径改善血管平滑肌钙化[25]。在冠脉钙化的患者血管壁中Klotho基因表达减少，并且Klotho是冠脉钙化的独立危险因素，这也提示着Klotho蛋白与血管钙化的关系[26]。

2.胎球蛋白/钙磷结合体 胎球蛋白A是由肝细胞产生，并能与钙、磷结合成钙蛋白微粒(calciprotein particles，CPP)，阻止钙磷的沉积，从而抑制血管钙化。临床研究证实，在CKD 3～4期患者中，CPP水平随着肾功能的下降而增加，同时CPP与血磷水平、C反应蛋白、氧化的低密度脂蛋白以及骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)正相关，与动脉硬化相关[27]。Smith等[28]研究了CKD 3～4期患者钙蛋白微粒成熟时间T50发现，低T50发生死亡的危险是高T50的2倍，同时提出T50可以作为预防钙化的新的生物标志物。

3.Wnt信号通路抑制剂 经典Wnt通路也称为Wnt/β-catenin 信号通路，当Wnt配体与卷曲蛋白-低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(frizzeld-low density lipoprotein receptorrelated protein 5/6，Fzd-LRP5/6)复合体结合后，促进糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)磷酸化，β-catenin 复合体解离，使胞浆β-catenin不能降解从而入核β-catenin增加，进入核与T细胞因子/淋巴增强因子家族(TCF/LEF)结合，激活Wnt信号靶基因，参与多种生物学功能[29]。Wnt通路激活可促进成骨细胞活动以及调整骨保护素/核因子κB受体活化因子配体(osteoprotegerin/receptor activator for nuclear factor-κB ligand，OPG/RANKL)比例从而抑制破骨细胞活动[30]。另外，Wnt通路参与血管及瓣膜钙化，在异位钙化及钙化防御中Wnt通路过表达[31]，而硬骨素、DKK1、分泌型Frizzled相关蛋白(secreted frizzled-related proteins，sFRPs)是Wnt通路抑制剂，通过抑制Wnt通路，从而影响骨形成、骨矿化与血管钙化。

(1)硬骨素：硬骨素由骨细胞分泌，通过与LRP5/6结合从而抑制Wnt配体与Fzd-LRP5/6复合体结合，抑制Wnt信号通路[32-33]。在CKD 患者血清中，硬骨素水平升高并不是由于肾功能的下降所引起的[34]。目前关于硬骨素与血管钙化的结论并不统一：有研究显示，在67例血液透析患者中，硬骨素的升高与主动脉瓣瓣膜钙化相关[30]。相反，Claes等[35]研究发现，主动脉钙化患者血清中硬骨素水平更高，但是在多元回归分析中，低硬骨素水平才是主动脉钙化的独立危险因素。因此，我们还需进一步探讨硬骨素是否是钙化的保护因素。目前，关于硬骨素与CKD患者病死率的研究，结论也不尽相同[36-38]，这可能是由于不同研究所纳入的人群不尽相同，并且随着硬骨素水平增加，一方面会抑制Wnt通路从而减轻钙化，另一方面抑制Wnt通路会导致骨形成减少，骨重吸收增加，从而引起血磷、血钙异常，又会加重血管钙化。总的来说，还需进一步研究血清硬骨素水平与心血管的关系。CKD患者血清及骨中升高的硬骨素水平与骨形成、骨破坏生物学标志物负相关，但是升高的硬骨素水平与骨密度正相关[39]。目前，应用硬骨素单克隆抗体治疗CKD大鼠时发现在PTH低的大鼠中，硬骨素抗体可增加骨容量和骨矿化面积，在PTH较高的大鼠中，硬骨素抗体无作用[40]。因此，我们还需要更多的临床试验来证实硬骨素抗体在低转运性骨病的治疗作用以及相关的心血管作用。另外，硬骨素水平在预测高转运性骨病以及成骨细胞数方面优于全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)[41]，这也给我们临床上判断骨转运状态提供了新的思路。

(2)DKK1：DKK1主要由骨细胞及成骨细胞分泌，与LRP5/6以及细胞表面Kremen-1蛋白结合，并且使Fzd-LRP5/6共受体内在化而不能与Wnt配体结合，从而抑制Wnt信号通路[33]。DKK1抑制间充质干细胞向成骨细胞分化并抑制成骨细胞产生OPG，增加RANKL/OPG比例，增加破骨细胞活动[42]。关于CKD患者血清中DKK1水平，不同的研究团队有不同的结果[43-44]。升高的DKK1水平与股骨颈密度以及动脉硬化指数负相关[39]。在CKD 2期糖尿病小鼠中，血中DKK1升高，并且使用DKK1单克隆抗体中和DKK1可增加骨形成率，纠正肾性骨营养不良以及预防血管钙化[42]。需要更多关于DKK1的研究，探讨在CKD不同分期血清及尿液中DKK1的代谢情况及其对心血管及骨代谢的影响情况。

(3)sFRPs：sFRPs具有与Fzd相似的富含半胱氨酸区域(cysteine-rich domain，CRD)，sFRPs的CRD区域可以与Wnt配体结合从而阻断Wnt配体与Fzd-LRP5/6共受体相结合，阻断Wnt通路[45]。目前关于sFRPs与CKD的研究较少。在多囊肾病进展性肾病小鼠模型中，存在肾性骨营养不良和sFRPs表达升高，sFRPs通过抑制Wnt通路从而提高RNAKL/OPG比值，增加破骨细胞活动[46]。sFRPs作为调磷因子的作用尚有争论。研究发现，sFRPs过表达转基因小鼠较野生型小鼠尿磷轻度增高、血磷轻度降低，但并无统计学差异[47]。至此，我们还需要更多关于sFRPs作为调磷因子的研究，介于目前较多研究局限于动物模型，还需要更多的临床相关实验去探讨sFRPs与CKD-MBD的关系。

骨分泌激素在CKD-MBD中的生物学作用得到重视，这提示骨在CKD-MBD中骨-肾-心血管轴的核心地位。但是，目前关于多种生物标志物的研究尚不充足，如FGF23增高机制尚不明确；Wnt通路抑制剂与血管钙化、病死率的相关性尚无统一的结论；Wnt通路抑制剂单克隆抗体的有效性及安全性尚缺乏有效的评估。因此，我们还需要更多关于CKD-MBD新型生物标志物的研究，明确其在CKD-MBD诊治中的价值。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.011

江苏省六大高峰人才项目(No.WSN-056)；江苏省临床医学科技专项(No.BL2014080)

210029 南京，南京医科大学第一附属医院肾内科

毛慧娟，E-mail:huijuanmao@126.com

2016-03-05

2016-12-16)