糖尿病对骨质疏松的影响

邢媛

(上海市普陀区真如镇社区卫生服务中心，上海 200333)

综 述

糖尿病对骨质疏松的影响

邢媛

(上海市普陀区真如镇社区卫生服务中心，上海 200333)

骨质疏松症(OP)是中老年人群中常见疾病之一，由于骨量减少和骨微结构破坏，导致骨强度下降，骨质变脆，从而出现周身疼痛、身高降低、病理性骨折等临床症状。我国现已步入老龄化社会，骨质疏松患病率逐年增加。年龄、营养摄入不足、激素、疾病、环境因素等均可影响骨密度，其中2型糖尿病与骨密度关系越来越受到人们重视。

1 骨质疏松症流行病学

骨质疏松就像“隐形杀手”逐渐吞噬老年人的健康，骨质疏松症已成为中老年人群的主要疾病之一，有将近2亿人患有该疾病，并造成骨折风险日益升高。2002 年，Li 等[1]对中国40 岁以上人群进行流行病学调查，采用分层多阶段整群抽样方法，发现 OP 患病率为 17.1%，男性患病率为11.5%，女性患病率为19.9%。乔芳和常静[2]收集随访16 019 例20～89 岁汉族人，对其进行骨密度测定，研究发现男性70～74 岁骨质疏松症发生率增加34.14%，女性骨质疏松症主要发生在60～64 岁，且其发生率较其他年龄段增加22.52%。由此可见，我国骨质疏松症的发病率也正呈上升趋势，国际骨质疏松基金会(IOF)预计2050年全球髋部骨折发生率男性将增加310%，女性将增加240%。OP对患者及其家庭造成很大的经济及精神压力，故越来越受到大家关注。

2 糖尿病对骨质疏松的影响

2.1 高血糖

有研究报道2型糖尿病患者骨密度较低，导致骨折风险高[3]。关于其机制国内外学者考虑可能存在以下因素：首先，成骨细胞表面表达胰岛素样生长因子(IGF)受体，IGF可刺激间质干细胞(MSCs)分化成骨细胞[4]，并促进成骨细胞分化，从而增加骨胶原降解，破坏骨小梁，引起骨质疏松的发生[5]。其次，高血糖可导致血管内渗透压升高，引起体内渗透性利尿，使钙、磷、镁等离子排泄增加，酸碱平衡失调，引起肾功能受损，导致活性维生素D减少，导致继发甲状旁腺功能亢进。另外甲状旁腺素(PTH)分泌增多，可以使破骨细胞活性增加，导致骨密度下降，发生骨质疏松[6]。晚期糖基化终末产物(AGEs)近年来受到越来越多的关注，有研究报道长期高血糖可使其产生过多AGEs，影响成骨细胞增殖及骨形成[7]。一项健康ABC研究揭示戊糖水平和糖尿病老年人群骨折发生率有一定的相关性，而非糖尿病老年人群中无体现。戊糖则是一个重要的AGE[8]。AGE可作用于多种细胞因子表面的AGE受体(RAGEs)，产生多种细胞因子，如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)等炎症因子，促进破骨细胞形成，增加其活性，导致骨吸收增加[9]。最后，2型糖尿病病程长，期间会发生一些慢性并发症，如糖尿病肾病、微血管及植物神经病变等，均可不同程度地影响骨密度[10]。

那么持续性高血糖相比较波动性高血糖，哪个危害更大呢？杜凌超等[11]对大鼠骨质疏松模型进行血生化的监测，发现波动性高血糖相对于持续性高血糖，能显著加重骨质疏松的程度，所以说波动性血糖对骨质影响更大；另一方面，血糖波动的水平与胰岛素样生长因子-1、胰岛素、胰岛素抵抗指数呈正相关，与糖化血红蛋白(HbA1c)水平无关。

2.2 降糖药物

2.2.1 传统降糖药

2006年Kahn等[12]首次发现噻唑烷二酮类药物可增加糖尿病患者的骨折风险，研究提示相比较其他降糖药物，其骨质疏松发生率高且绝经后妇女骨折率高于绝经前，但这项研究未发现其对成年男人有影响。2008年Kahn等[13]又进行了糖尿病结果进展试验的分析(ADOPT)，采用回顾性研究发现服用罗格列酮第二年后骨折发生率逐年增加。Zhu等[14]对服用噻唑烷二酮类药物患者发生骨折的文章进行Meta分析发现罗格列酮或吡格列酮在控制糖尿病患者血糖的同时，也使骨折发生率增高。噻唑烷二酮类是PPAR-γ核受体激动剂，除了通过增加胰岛素敏感性发挥降糖作用外，还可刺激脂肪细胞分化，刺激骨基质细胞向脂肪细胞分化，而不是成骨细胞[15]。Rubin等[16]研究表明服用罗格列酮的女性患者中，破骨细胞前体增多，骨重吸收增加，使骨密度降低，从而导致骨质疏松。

胰岛素可刺激成骨细胞分化和骨基质合成。Monami等[17]研究仍表示持续性胰岛素治疗不增加骨质疏松的发生率。但有趣的是，Vallarino等[18]研究发现，胰岛素治疗可增加骨质疏松发生率，不仅表现在女性患者中，男性也是一样。胰岛素对骨密度的影响有待进一步的实验及临床论证。

2型糖尿病一线降糖药中，二甲双胍通过活化小异二聚体伴侣(SHP)核受体，刺激成骨细胞分化，增加骨密度[19]，可阻止AGEs诱导的细胞凋亡和氧化应激反应，促进成骨细胞分化。目前无确切的关于磺脲类降糖药对骨质疏松影响的研究。有些研究[20]认为口服磺脲类药物的绝经后糖尿病女性患者脊椎骨折的发生率明显下降。但另些研究[21]表明随着服用磺脲类药物剂量的增加，糖尿病患者发生骨折的风险是否呈剂量依赖性增加尚不清楚，有待进一步研究。

2.2.2 新型降糖药

近年来，2型糖尿病出现了三种新型药物，二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4)、胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1)、钠葡萄糖共转运体2(SGLT-2)抑制剂。DPP-4抑制剂主要是通过增加 GLP-1 活性水平，促进胰岛素释放，使胰高糖素浓度降低，达到降低空腹血糖及餐后血糖的作用；也可增加GLP-1和胃泌素抑制肽(GIP)的活性，而GIP可增加成骨细包分化和骨胶原形成，从而增加骨密度。

GLP-1是一种新发现的肠促胰素，是由胰高血糖素原基因编码。食物入体后促使其释放，发挥葡萄糖依赖性，促进胰岛素的合成与分泌，抑制B细胞凋亡和胰高血糖素分泌，从而降低血糖[22]。研究表明，西格列汀(GLP-1受体长效激动剂)通过上调OPG/NF-κB受体的配体比率抑制卵巢切除大鼠的骨吸收，促进骨形成，从而预防大鼠骨质疏松的发生。

SGLT-2抑制剂降低血糖浓度主要是通过抑制肾小管糖重吸收。现有研究数据未表明SGLT-2抑制剂与血钙、尿钙有相关性。现阶段仍无大规模的研究数据检验SGLT-2抑制剂对骨代谢的长远影响。

随着中国老龄化人口增多和饮食结构模式的改变，糖尿病发病率逐年增加，其并发症众多，其中骨质疏松与糖尿病的关系受到越来越多的关注。糖尿病从多方面影响骨密度，降糖药能增加骨密度，防止骨质疏松的发生，如二甲双胍、胰岛素、DPP4、 GLP-1。而噻唑烷二酮类已被明确证实会增加骨质疏松和发生骨折的风险。磺脲类药物及SGLT-2对骨代谢的影响暂无明确定论，尚需更多的临床试验数据证实。因此，全科医生作为社区居民健康的“守门员”，对糖尿病患者血糖调控的同时，要警惕骨质疏松的发生，增加降糖药对骨代谢影响的了解，指导糖尿病患者选择适宜的降糖药。

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2017-04-14

(本文编辑：王作利)

邢媛(1985— )，女，山西省运城市人，硕士学位，医师。主要研究方向：高血压、糖尿病、肝炎等的诊断与治疗。