近六年单味中药及其有效成分对实验性非酒精性脂肪肝动物模型影响的研究进展

赵蓬

(天津市第一医院，天津 300232)

综 述

近六年单味中药及其有效成分对实验性非酒精性脂肪肝动物模型影响的研究进展

赵蓬

(天津市第一医院，天津 300232)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝病损伤，患者无过量饮酒史，但病理学改变与酒精性肝病相似。目前认为其重要的发病危险因素为高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常，发病的病理生理机制可能为胰岛素抵抗、脂肪分泌抑制、炎症因子刺激、细胞因子或基因改变等，但具体机制不明确，现在无统一的治疗标准和指南[1]。祖国医学中，并无脂肪肝的记载，根据临床表现，可将本病归属于“积证”“胁痛”“痰证”“肥气病”等范畴。现阶段中医学者以大鼠、家兔作为实验动物模型，运用传统的中医药理论，对用单味中药及其有效成分治疗NAFLD进行了很多探索，多选择具有活血化瘀、清热解毒、淡渗利湿、健脾疏肝等作用的药物，结果提示中医干预能够促进NAFLD的逆转并改善部分临床症状和实验室指标[2]。现就近六年(2010年—2015年)单味中药及其有效成分对实验性非酒精性脂肪性肝病动物模型的影响的研究现状综述如下。

1 有活血化瘀作用的中药

1.1 姜黄

姜黄辛、苦，温。色黄入脾，兼入肝经[3]38。主治“心腹结积疰忤，下气破血……消痈肿，治癥瘕血块……扑损瘀血”[4]，姜黄素是从姜黄中提取出来的一种植物多酚，具有抗肿瘤、抗氧化、保肝等作用。麦静愔等[5]研究显示，姜黄素能显著降低高脂饮食诱导的NAFLD大鼠血清学指标，其机制可能与调节线粒体功能和维持肝细胞正常结构有关。周玲玲的团队[6-8]多年来一直观察姜黄素对NAFLD家兔的影响，给予姜黄素治疗后，实验动物的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高、胰岛素抵抗指数(IRI)显著降低，肝组织转化生长因子β1(TGF-β1)蛋白、肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达显著降低，过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPAR-γ)蛋白表达显著升高，肝脂肪变性及肝纤维化程度明显好转。姜黄素可降低NAFLD家兔血脂、肝脏脂质合成与聚积，有效改善肝脂肪变性及纤维化程度，进而防治NAFLD。

韩东东等[9]从分子水平采用RT-PCR方法对比不同分组小鼠肝脏固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)的表达，姜黄素组SREBP-1c降低明显，差异有统计学意义(P<0.05)，但与灵芝孢子干预组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 丹参

丹参苦，微寒。归心、心包、肝经。破宿血，生新血，瘀去然后生新，血虚血瘀之候，通利血脉[3]21。丹参酮是丹参的脂溶性有效成分，能加快血液速度，改善微循环，同时又是良好的自由基清除剂，能消除血流瘀滞，具有降酶、护肝、促进肝细胞再生、降低甘油三酯的作用[10]。郭建利等[11]发现丹参总酮和总酚酸均能显著降低模型大鼠血清和肝组织中TC、TG、游离脂肪酸(FFA)、丙二醛(MDA)的含量，降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性，增加肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性，改善肝组织病理形态学，丹参总酚酸总体疗效优于丹参总酮，郭氏认为两者可能是通过促进脂质代谢、抗脂质过氧化等机制起到治疗NAFLD的作用。

闫蕾等[12]发现不同剂量的丹参注射液，对NAFLD大鼠血清中白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α均有影响，丹参可能通过降低血清中IL-6、TNF-α水平，从而抑制肝细胞炎症反应，减轻肝组织损伤，达到治疗NAFLD的效果。

1.3 银杏叶

银杏叶苦、涩，平。具有活血化瘀，敛肺平喘，止痛的功效。槲皮素是银杏叶提取物总黄酮的主要成分，梁志清等[13]发现槲皮素治疗后可降低NAFLD大鼠血清IL-18、IL-10、TG、MDA、空腹血糖(FBS)、空腹胰岛素(FINS)和IRI，影响炎症因子的水平，改善脂质过氧化和胰岛素抵抗。

李寰舟等[14]采用复方银杏叶制剂(CGB)治疗，明显减轻肝组织脂肪变性，TNF-α表达显著降低；血清AST、TG、CHOL与LPS水平均显著降低；肠道紧密连接破坏程度减轻，CGB可以通过保护肠道紧密连接，减少LPS肠渗漏，缓解肝脏脂肪变性和炎症的途径，防治NAFLD的发生发展。

1.4 三七(NGP)

三七甘、微苦，温。归肝、胃经。劳雪玲等[15]观察发现三七粉(NGP)治疗组血清TG、TC、GGT、ALT含量明显低于模型组，肝细胞膜边界较完整，炎性浸润有所改善。李玲和谭华炳[16]观察发现，与NAELD模型组相比NGP干预组、瑞舒伐他汀钙(RSTC)干预组用药后血清中TC、TG、ALT以及AST水平明显降低(P<0.05)；可改善FINS水平、明显降低IRI(P<0.05)；肝组织中γ-谷氨酰半胱氨酸甘氨酸(GSH)、SOD水平明显升高、MDA水平明显下降(P<0.05)。NGP干预组与RSTC干预组上述各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。干预组用药后肝组织内只见少量脂肪变性细胞，胞质内脂滴明显变小，细胞核逐渐移向细胞中央。三七粉可能通过降脂、改善IR与抗氧化应急等作用途径防治非酒精性脂肪肝病。

1.5 延龄草

延龄草甘、辛，温。陈显兵等[17]发现延龄草(TTM)正丁醇萃取物不同剂量的治疗组肝组织脂肪变性程度、血清GPT和GOT活性和MDA含量均低于模型组(P<0.05)，肝组织GRP78mRNA和蛋白表达明显降低(P<0.05)，TTM正丁醇萃取物能有效减轻NAFLD大鼠肝损伤和脂肪变性程度，作用机制可能与其提高NAFLD的抗氧化酶活性及降低肝组织内质网应激作用有关。

2 有清热解毒作用的中药

2.1 赶黄草

赶黄草甘，温。归肝、肾经。有清热解毒、活血、祛黄疸的作用。肖丽萍等[18]发现赶黄草提取物均能使NAFLD大鼠血清ALT、TBIL、CHO、TG不同程度下降，HDL-C上升；肝组织中TG、NEAF含量明显下降，GSH-Px活力明显升高，差异均有统计学意义 (P<0.05或P<0.01)，大鼠肝组织脂肪变程度减轻。赶黄草具有治疗NAFLD作用，机制可能与调节脂质代谢、抗氧化损伤有关。

2.2 岗梅根

岗梅根苦、甘，寒。归肺经、肝经、大肠经。传统中医理论认为，其具有清热解毒、生津活血之功效。现代药理研究发现，岗梅根具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等作用[19]。

胡向阳等[20-21]研究显示，岗梅根水煎液能升高大鼠肝组织的总抗氧化能力(T-AOC)、谷胱甘肽过氧化物酶(GST)，同时降低MDA，且效果优于辛伐他汀，可通过抗氧化作用来抑制或防止脂质过氧化，从而减轻肝脏脂肪沉积。且岗梅根水煎液对束缚应激条件下NAFLD大鼠脂肪酸代谢有干预作用，岗梅根水煎液组和辛伐他汀组都使TC、TG、LDL-C、肝脏指数、SFA、ACC-1mRNA表达量有不同程度的降低，使HDL-C、TFA、L-FABPαtmRNA、CPT-1 mRNA表达量有不同程度的升高，与对照组比较，岗梅根组TC、MUFA含量和CPT-1 mRNA表达量升高，SFA含量、ACC-1mRNA表达量降低。

2.3 马齿苋

马齿苋酸，寒。归肝、大肠经。有“泻热散血……散血解毒”的作用[3]193。牛美兰等[22-23]观察发现高剂量马齿苋水煎剂能有效减少NAFLD大鼠血清TG、TC含量，降低ALT、AST活性，可有效预防非酒精性脂肪性肝病大鼠模型的形成，明显改善NAFLD大鼠肝组织病理学改变，具有抑制肝脂肪变和保护肝脏的作用。马齿苋水煎剂通过提高大鼠血清中脂联素含量，降低瘦素含量，预防非酒精性脂肪肝。

3 有补益作用的中药

3.1 黄芪

黄芪甘，微温。归脾、肺经。有补气健脾的作用。何卫美等[24]观察黄芪提取物干预组大鼠血清ALT、AST、TG、TC和肝组织TG、TC降低，且肝脏脂肪变性和炎症坏死程度减轻。梁栋等[25]观察黄芪注射液治疗后大鼠血清血糖及 TG 水平明显低于模型组，差异有统计学意义(P<0.05)，肝脂肪变性程度较模型组明显减轻，炎细胞浸润基本消失；与正常对照组相比，NAFLD 大鼠肝脏 ADRP 水平显著增高(P<0.05)，通过黄芪注射液治疗后，NAFLD 模型肝脏 ADRP 的表达水平下调。

3.2 红芪多糖

红芪甘，温。归肺、脾经。尚红霞等[26]发现红芪多糖具有调节NAFLD大鼠脂代谢紊乱和促进调控基因SCD-1表达的作用，使大鼠血清ALT、AST、LDL-C、TC、TG降低，HDL-C、肝组织SCD-1基因表达升高。

3.3 女贞子

女贞子甘、苦，凉。归肝、肾经。有滋补肝肾的作用。杨念云等[27]发现女贞子干预组血清肝功能指标和脂质水平均显著下降，肝细胞气球样变较少，无明显肝细胞坏死。这表明女贞子能减轻脂肪沉积、改善血脂紊乱、纠正肝功能，保肝作用明显，对高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪肝有一定防治效果。

3.4 当归

当归甘、辛，温。归肝、心、脾经。有补血活血的作用。甘温和血……痿痹癥瘕……去瘀生新[3]32。陈静英等[28]研究当归注射液能显著降低ALT、AST、TC、TG、IL-6、TNF-α、瘦素含量，明显减轻大鼠肝内脂肪沉积。

3.5 何首乌

何首乌苦、甘、涩，微温。归肝、肾经。具有补益精血的作用。补益肝肾，调和气血，化虚痰[3]100。王世娇等[29]研究发现何首乌蒽醌治疗后，非酒精性脂肪性肝小鼠模型的血清中NO含量低于模型组和自然消除组(P<0.01)；何首乌蒽醌组Na+·K+-ATPase的活力高于模型组(P<0.05)，何首乌蒽醌组Ca2+· Mg2+-ATPase活力高于模型组和自然消除组(P<0.01)。何首乌蒽醌类有效成分可清除自由基、增强肝组织ATP酶的活性，具有一定的抗氧化、抗自由基及保护肝细胞的能力。

3.6 灵芝

灵芝甘，平。归心、肺、肝、肾经。武俊紫等[30]在实验中发现富硒灵芝组可明显降低大鼠血清中总胆汁酸(TBA)、总蛋白；治疗后大鼠酰基辅酶A氧化酶1ACOX1的mRNA和蛋白表达在第6周只呈现出微小的变化，12周时差异有统计学意义(P<0.05)。表明富硒灵芝可明显改善高脂饮食诱导的大鼠肝脏脂肪含量，调节CHE、TBIL及TBA等，同时增加ACOX1的表达，可能对NAFLD具有一定的防治作用。

常珊珊等[31]发现灵芝多糖可使NAFLD大鼠血清ALT、AST和肿瘤坏死因子-α含量显著降低，脂联素含量则明显升高，PPAR γmRNA和蛋白的表达显著升高，COX-2 mRNA和蛋白的表达显著降低，改善胰岛素抵抗，降低炎症因子的表达，对非酒精性脂肪肝有一定的防治作用。韩东东等[9]也发现灵芝孢子能降低小鼠肝脏SREBP-1c的mRNA表达。

4 其 他

4.1 虎杖

虎杖微苦，微寒。归肝、胆、肺经。虎杖苷为虎杖的一种重要活性成分，张霖等[32]发现虎杖苷通过改善胰岛素抵抗，增加大鼠体内对胰岛素的敏感性，减少脂肪动员，减轻或解除肝细胞氧化超载，从而降低血脂、改善肝功能，保护肝细胞，从而达到治疗NAFLD的作用。

4.2 决明子

决明子甘、苦、咸，微寒。归肝、大肠经。李博萍等[33-34]发现决明子乙醇提取物(SCE)对NAFLD大鼠有很大的影响，下调血清TC、TG和LDL-C的含量，升高HLD的含量；降低血清内AST、ALT和GST的含量，降低肝脏损伤指数，肝组织脂肪浸润明显减少，肝窦清晰，肝索排列整齐；明显提高模型大鼠血清GSP-Px、SOD和NOS活性，降低NO、MDA、FMN、AGEs、FBG水平，并降低INS水平，上调ISI；同时，明显提高肝组织中SOD和NOS活性，降低NO、MDA含量，尤以SCE高剂量组作用更为明显，SCE对脂肪肝大鼠具有调脂保肝作用，与其拮抗胰岛素抵抗、增强抗氧化能力以及抑制氧化糖基化反应有关。

5 小 结

综上所述，中医治疗非酒精性脂肪肝的动物实验研究，有了长足的发展，通过新的实验方法和指标，从抗氧化、抗炎症因子，改善肝组织脂肪变性，对肿瘤坏死因子的调控，改善胰岛素抵抗等方面进行探讨，表明中药及其有效成分对肝功能、转氨酶、血脂以及高、低密度脂蛋白均有明显的调节作用。目前存在一些问题：如创新不够，实验方法重复的较多，理论的研究较少。中医治疗NAFLD的实验研究还有较大的发展空间，期待学者能够在实验动物的造模标准化、治疗时间及靶点、中医治未病的优势研究等方面做更多的工作。

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(本文编辑： 王作利 )

赵蓬(1968— )，女，回族，天津市人，学士学位，副主任医师，主要从事中医内科、针灸的临床及名老中医学术经验继承工作。

2016-05-12