纳米碳淋巴示踪及靶向治疗的研究进展

夏飞麟，郭春良

（1.武警云南总队玉溪市支队卫生队，云南 玉溪 653100；2.武警后勤学院附属医院普外科，天津 300162）

·综 述·

纳米碳淋巴示踪及靶向治疗的研究进展

夏飞麟1，郭春良2

（1.武警云南总队玉溪市支队卫生队，云南 玉溪 653100；2.武警后勤学院附属医院普外科，天津 300162）

淋巴转移是大多数上皮起源恶性肿瘤的主要转移途径，且发生较早。淋巴转移常常是临床上判断肿瘤的分期、预后及制定治疗方案的主要参考标准。恶性肿瘤手术中，清扫淋巴结的程度是肿瘤根治与否的决定因素，但淋巴结清扫也是肿瘤外科手术的突出难点。

纳米碳；淋巴转移

1 手术中淋巴示踪剂的发展

恶性肿瘤手术中为便于淋巴结清扫，曾运用了各种淋巴示踪剂，但效果都不理想。随着纳米技术的兴起，新一代淋巴示踪剂纳米碳混悬液出现，其碳颗粒最小直径21 nm，大部分以直径约150 nm的团粒形式稳定存在，比表面积约为1480 m2/g，具有非常巨大的吸附能力，展现了其在淋巴示踪及靶向治疗方面的特殊运用前景。国内外学者实验研究及临床应用都未发现其毒副作用，显示其具有很好的安全性。

1.1 纳米碳混悬液的淋巴趋向性

毛细淋巴管基底膜不连续，细胞间隙约为100～500 nm。纳米碳混悬液注射到组织后，纳米级别直径的碳颗粒可以穿透毛细淋巴管壁，由于存在组织间液和淋巴液的压力差，以及淋巴液流动，使得纳米碳能够随淋巴引流进入相应淋巴管、淋巴结；同时，纳米碳颗粒还能被巨噬细胞所吞噬，使纳米碳具有非常优秀的亲淋巴性和示踪能力。利用这种特性，可以用于目标区域淋巴结的染色，达到淋巴示踪和淋巴靶向一举两得的目地。

1.2 纳米碳颗粒具有附着于肿瘤表面的特性

日本学者实验发现纳米碳颗粒具有附着在肿瘤表面的特性，在吉田肉瘤荷瘤大鼠腹腔内注入吸附丝裂霉素的纳米碳混悬液（MMC-ACNP）几分钟后，进行解剖观察，MMC-ACNP仅在肿大的肠系膜淋巴结和肉瘤表面附着。于给药数天后切取标本，进行镜检，观察到肉瘤组织发生变性坏死。而正常组织既无MMC-ACNP附着，也无变性坏死，反映出纳米碳颗粒对某些肿瘤具有附着于其表面的能力。

1.3 纳米碳混悬液对其他药物具有吸附和缓释作用

纳米碳混悬液蕴含巨大的比表面积，与多种化疗药物分子可通过氢键、范德华力进行结合。结合后的混合物注射到机体组织时，纳米碳颗粒起到了搭载化疗药物进入淋巴系统的作用，使化疗药物在淋巴组织局部富集，药物浓度明显提升，当游离化疗药物浓度下降时，这种复合物会逐步释放化疗药物，使有效药物浓度时间延长。这种吸附和缓释作用不仅能够用于淋巴靶向化疗，还可以显著提高局部药物浓度，延长作用时间。

2 纳米碳混悬液在临床的应用

1985年日本学者Hagiwara制备出平均直径为150 nm的纳米碳颗粒混悬液并进行了大量研究。2005年国内药厂成功制备出类似的纳米碳混悬注射液，近年来国内外学者对纳米碳混悬液的临床运用进行了较多的研究，其运用价值越来越多地得到了验证。

2.1 纳米碳混悬液淋巴示踪方面的应用

1992年日本学者Hagiwara在胃癌患者中使用纳米碳混悬液进行研究[1]。在术前经胃镜将纳米碳混悬液注射到癌灶处，术中可见腹腔引流区域的淋巴结黑染明显，黑染率接近75%。Okamoto对200例胃癌根治术前注射碳混悬液，发现对清除远端区域的淋巴结特别有效。Yokota将其应用于乳癌手术，可显著提高淋巴结清扫的数量，利于发现脂肪和腺体组织中的微小淋巴结。近十年来国内这方面的研究逐渐增多，段绪伟[2]、赵玉州、韩博将纳米碳混悬液分别应用于甲状腺癌、胃癌、结肠癌手术中，都显示纳米碳混悬液是良好的淋巴示踪剂。

2.2 纳米碳混悬液作为淋巴化疗载体的应用

运用纳米碳混悬液吸附化疗药物，如甲氨喋呤、顺铂、阿霉素等，注射于肿瘤局部，从而实现淋巴靶向化疗。Hagiwara等采取胃癌术前内窥镜下在癌灶周围注入甲氨喋呤-纳米碳混悬液（MTX-ACNP），术时发现有的癌灶变小、消失，有的形成坏死组织。对晚期失去手术机会的患者，由内窥镜下肿瘤局部注射MTX-ACNP，追踪回访14至21个月，部分患者原发灶消失，淋巴结转移没有继续扩散。鲍传庆[3]对结肠癌根治术病例手术中应用丝裂霉素C-纳米碳混悬液（MMC-ACNP），结果显示MMC-ACNP能显著改善结肠癌患者预后。吴武军[4]运用表阿霉素-纳米碳混悬液（E-ADM-ACNP）对II-III期乳腺癌病人术前进行瘤床或肿瘤周围腺体注射，术后清点清扫淋巴结数量，并用高效液相色谱法检测淋巴结中E-ADM的含量。结果表明E-ADMACNP能增加淋巴结清扫数目，显著增加并维持E-ADM在局部淋巴结中的高浓度。纳米碳混悬液作为载体搭载化疗药物还用于肺癌、口腔癌等肿瘤的淋巴靶向治疗，均获得确切疗效。

3 纳米碳混悬液在肝癌治疗中的探索与展望

3.1 现阶段肝癌外科手术治疗中存在的不足

肝癌具有高恶性生物学行为，术后复发率高。对于肝癌根治切除标准目前国内外尚无统一意见，肿瘤切缘判断缺乏明确界定，切缘的界定主要参考肝脏解剖分叶（段），依靠术前影象资料的评估和肿瘤具体情况来判定，而切缘的判定，对术后肝癌局部复发、肝切除后肝功

3.2 肝癌淋巴示踪与淋巴结清扫及靶向治疗的前瞻

由于肝癌外科手术治疗中存在的诸多不足，因此将纳米碳淋巴示踪技术运用到肝癌手术治疗具有广阔的运用前景。在肝癌手术中协助清扫淋巴结，同时运用纳米碳混悬液吸附化疗药物实施淋巴靶向化疗，对于减少局部淋巴结内肿瘤细胞残余，降低术后肿瘤复发率、转移率具有重要运用价值。

3.3 纳米碳混悬液运用在肝癌手术切缘界定的可行性探讨

Kupffer细胞（KCs）是位于肝内小叶门静脉区的特殊吞噬细胞，KCs数量众多，约占肝脏细胞数量的15%，占人体定居巨噬细胞的80%～90%，其具有特异、非特异性免疫、微循环调节和参与物质代谢等方面的作用。有研究发现，肝癌会引起肝内KCs分布发生变化，肝癌组织内部KCs明显减少，并且癌细胞分化程度越低，癌组织内KCs含量越少，甚至消失[5]。肝癌组织内KCs分布及数量改变的特点，对肝癌手术中应用纳米碳示踪技术进行反向示踪，为显示肿瘤边界提供了理论依据。郭春良等人在这方面进行了基础实验研究，其动物实验结果初步展示了纳米碳混悬液在确定肝癌手术切缘的可行性。

4 结 语

纳米碳淋巴示踪及靶向治疗近30年来广泛应用于胃癌、乳腺癌、结肠癌等根治手术中淋巴结清扫。肝癌的纳米碳淋巴示踪、切缘范围界定及靶向治疗具有非常广阔的研究前景和临床实用价值，目前尚未发现有肝癌纳米碳淋巴示踪及靶向治疗的研究报道。

[1]Hagiwara A,Torii T,Sawai K,et al.Local injection of anti-cancer drugs bound to carbon particles for early gastric cancer-a pilot study[J].Hepatogastroenterology,2000,47(32):575-578.

[2]段绪伟,李真龙,许坚.纳米碳示踪剂在甲状腺癌根治术中的应用[J].中国普通外科杂志,2015,05:638-642.

[3]鲍传庆,许炳华,沈晓明,等.载药纳米碳在结肠癌手术中的应用[J].江苏医药,2007,33(10):1004-1005.

[4]吴武军,曾 健,潘承恩.活性碳-表阿霉素混悬液对乳腺癌腋窝淋巴结转移的治疗作用[J].南方医科大学学报,2006,26:1812-1814.

[5]丁 雄,王梦远,刘作金.Kupffer细胞在原发性肝细胞癌患者肝脏中的分布及意义[J].第三军医大学学报,2007,9(11):1076-1078.

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ISSN.2095-8242.2017.64.12663.02

夏飞麟（1982.08--），男，籍贯：云南玉溪，硕士，初级职称，研究方向：外科学能代偿产生巨大影响。淋巴道转移是肝癌肝外转移的重要途径。肝脏的淋巴引流较为复杂，主要为肝门部淋巴结转移，也可转移到腹主动脉、胰头、腹腔淋巴结等，在手术中发现并彻底清除这些淋巴结十分困难。以上两点可以看出，目前临床上肝癌的手术治疗在这几个方面还需要改进。

本文编辑：王雨辰