新型口服抗凝药治疗心房颤动并发心力衰竭研究进展△

郭 鑫，江 洪，陈 静

（武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室，武汉430060）

·论 著·

新型口服抗凝药治疗心房颤动并发心力衰竭研究进展△

郭 鑫，江 洪，陈 静

（武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室，武汉430060）

心房颤动是临床最常见的心律失常之一。2014年美国心脏病学会（ACC）心房颤动指南中就已经明确指出，与华法林相比，新型口服抗凝药（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲西班等）具有药代动力学稳定、药物-药物相互作用较少、主要出血事件较少等优点。心力衰竭是心房颤动未有效控制导致的常见并发症，目前针对心房颤动并发心力衰竭的临床用药尚不明确，现将新型口服抗凝药在治疗心房颤动并发心力衰竭的研究进行综述。

心房颤动；心力衰竭；新型口服抗凝药

1 新型口服抗凝药作用机制

华法林在心脑血管血栓栓塞性疾病防治中发挥重要作用［1］，而因其起效缓慢、出血率高以及需监测国际标准化比值（INR）等缺点，临床应用受限。新型口服抗凝药，如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲西班等，主要影响血栓形成过程中的2个重要靶点-凝血酶和凝血因子X（Xa）。达比加群酯通过与凝血酶的纤维蛋白特异性位点结合，阻断纤维蛋白原裂解；利伐沙班直接阻断游离、结合状态凝血因子X与底物相互作用；阿哌沙班、依度沙班和贝曲西班可直接与凝血因子X活性部位结合，抑制其活性［2］，具有吸收快、抗凝效果好、安全性高、无需监测凝血指标等优点［3］。

2 心力衰竭和心房颤动的关系

心力衰竭患者由于长期容量负荷过重，心房压力增大，并发神经内分泌系统激活，从而诱导心房扩大、纤维化，导致心房传导途径与速度异常、不应期缩短、负极离散度增加，进而促进心房颤动发生、发展；同时，心房颤动的发生常加重心力衰竭的进展［4］。调查显示，心力衰竭患者心房颤动的发生率为13%～27%，并且心力衰竭症状越重，心房颤动发生率越高。纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能I级患者，心房颤动的发生率≤4%；NYHA心功能IV级患者，心房颤动的发生率接近40%［5］。此外，研究还发现心房颤动住院患者并发心力衰竭比例为24.1%［6］。心力衰竭影响心房颤动发生的病理生理机制十分复杂，由心房肥厚、多脏器功能失调、组织重构等因素共同导致的心房有效不应期缩短、心房传递减慢、心房复极离散度及肌细胞触发活动增强，形成心房内折返与异位冲动，从而加剧心功能的恶化［7］，心房颤动与心力衰竭相互影响并形成恶性循环。

3 心房颤动并发心力衰竭与血栓形成的关系

血栓栓塞是心力衰竭患者最主要的致病、致残原因之一［7］。大规模试验研究发现，每年约2%患者并发外周动脉栓塞甚至肺栓塞［8］。Chaker等［9］研究表明，初诊心力衰竭后的第1个月，血栓栓塞风险增加5倍，发病6个月后恢复正常。荟萃分析研究发现，初诊心力衰竭患者第1年的卒中发生风险为18/1 000，诊断为心力衰竭5年后风险增加到47/1 000［10］。此外，心力衰竭也易诱发静脉血栓发生，是住院期间死亡的重要危险因素。研究表明，10%～22%心力衰竭住院患者静脉造影显示有静脉血栓形成［11］。3%～10%心力衰竭患者死于肺栓塞，这可能与系统性栓塞相关［12］。有研究提出，静脉血栓栓塞可作为心力衰竭患者30 d内死亡风险的独立预测因子［11］。心力衰竭患者心房颤动发生率随年龄呈指数增长趋势：小于49岁的发生率为0.12%～0.16%，60～70岁的发生率为3.7%～4.2%，大于80岁的发生率为10%～17%［13］。

4 新型口服抗凝药治疗心房颤动并发心力衰竭临床研究

传统抗凝药华法林通过竞争性拮抗维生素K抑制肝细胞中凝血因子合成［14］，这需3～5 d才能完全抑制维生素K依赖性凝血因子，而在该时间窗内血栓栓塞风险较高。一项针对4 921例复发性深静脉血栓患者的研究表明，新型口服抗凝药在复发性深静脉血栓栓塞中的抗凝效果不劣于华法林（3.2%vs.3.5%，HR=0.89，P＜0.001）；口服抗凝药主要不良事件的发生明显低于华法林（8.5%vs.10.3%，HR=0.81，P＜0.001）；两组的其他不良事件发生率比较，差异无统计学（P＞0.05）［15］。EINSTEIN研究对利伐沙班和华法林在深静脉栓塞有效性方面进行了评估，经过6个月随访发现，利伐沙班在心房颤动并发心力衰竭主要有效性终点中的疗效不劣于肝素加华法林组，在安全性终点比较中两组无统计学差异，且利伐沙班能显著降低深静脉栓塞复发率［16］。RE-LY研究对比了18 113例心房颤动患者，分别给予达比加群酯110 mg和150 mg两次/d口服与华法林的出血风险，其中华法林组出现全身性栓塞的风险要高于达比加群110 mg组和150 mg组，但差异无统计学意义（P＞0.05）［17］。华法林组的主要出血风险高于达比加群110 mg组和150 mg组（达比加群110 mg vs.华法林，HR=0.34，95%CI：0.14～0.80；达比加群150 mg vs.华法林，HR=0.39，95%CI：0.17～0.89）；不仅如此，颅内出血风险也明显降低。不管是否并发心力衰竭及心脏射血分数的大小，上述结果均无明显改变。因此，可以认为在整体的获益中无论在是否并发有心力衰竭的患者，达比加群的疗效均要优于华法林。Diepen等［18］在9 033例心力衰竭患者中研究发现，利伐沙班的有效性与华法林相似（1.9%vs.2.09%，P＞0.05），两组的主要临床相关出血风险也相似（14.22%vs.14.02%，P＞0.05）。ENGAGE实验纳入了14 071例心房颤动患者分别给予依度沙班和华法林治疗，其中1 801例患者有NYHA分级III～IV级。相比于没有心力衰竭的患者，其缺血性脑卒中、出血风险以及全身性血栓形成的风险要明显增高，而出血性脑卒中的发生无论患者是否发生心力衰竭，在依度沙班组中较华法林组低［19］。

5 总 结

由于心力衰竭和心房颤动有很多相似的致病因素，如高龄、原发性高血压、糖尿病、心脏瓣膜病、缺血性心脏病等［20］，因此，二者常常合并存在，当心房颤动并发心力衰竭时，血栓栓塞风险增高，而血栓栓塞是心力衰竭和心房颤动患者最主要的致病、致残原因之一。新型口服抗凝药已经被临床试验证实了在安全性方面，尤其是降低颅内出血风险，较华法林有一定的优势，并且在有效性方面不劣于华法林。然而，由于其价格较高，以及在发生出血等不良事件时缺乏相应的促凝药物，目前在临床的大范围应用尚有一段距离。随着临床对新型口服抗凝药物的需求不断增加，临床研究的不断深入，相信在不久的将来会有价位适中、疗效更优的新型口服抗凝药物诞生，为更多的心房颤动并发心力衰竭患者带来曙光。

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R541.7；R541.6

A

1007-9688（2017）05-0637-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.38

国家自然科学基金（项目编号：81570331，81200156，81200088，81470387，81670333）。

郭鑫（1989-），男，在读博士研究生，研究方向为心血管疾病临床及基础研究。

江洪，E-mail：hong-jiang@whu.edu.cn

2017-01-03）