新生儿坏死性小肠结肠炎的病因及防治策略研究

2017-03-07覃玉敏

临床医药文献杂志(电子版) 2017年68期

关键词：坏死性结肠炎小肠

覃玉敏

（崇左市人民医院，广西崇左 532200）

・综述・

新生儿坏死性小肠结肠炎的病因及防治策略研究

覃玉敏

（崇左市人民医院，广西崇左 532200）

新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是新生儿肠道急性炎症性疾病，多发生于早产儿，病死率高。本文综述有关NEC的病因、机制及其防治策略研究，为临床针对该病的防治提供一定的依据。

新生儿坏死性小肠结肠炎；病因；防治策略

新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）以腹胀、呕吐及便血为主要临床表现，多发生于早产儿，病死率高。NEC确切的发病机制还不完全清楚，这使得该疾病的防治手段非常有限。目前认为NEC的病因为多因素所致，现就近几年有关NEC的病因、机制及其防治策略研究综述如下。

1 NEC发病原因及机制

1.1 早产与低出生体重、消化功能不健全

流行病学研究[1]显示，0.9%～2.4%的活产婴儿患有NEC，90%～95%的NEC发生于胎龄小于36周出生的早产儿，5%～10%的极低出生体重儿患有NEC。早产儿消化道发育不成熟，血液循环调节能力差，容易受到缺血缺氧损伤。胃酸分泌不足，胃内PH值较足月儿偏高，消化道蛋白水解酶缺乏，肠道蠕动慢，消化功能差。肠道年粘膜产生免疫球蛋白A减少，T淋巴细胞和抗体反应弱，屏障功能减弱，肠道易受病原体损伤。由于低出生体重儿存在引起NEC的相关高危因素，如早产、感染等，故对NEC的易感性增加。一项大型研究[2]显示，极低出生体重儿中，出生体重越低，NEC的患病率越高，病死率也越高。对于早产儿及低出生体重儿，由于消化道组织发育不成熟，胃液和胰液的分泌能力不足，则肠道内菌群环境[3]不平衡，从而为肠道劣势菌[4]提供了生存机会。肠道能力弱，肠内蠕动速度变慢，以至于增加了细菌在肠道内的停留时间，细菌感染的发病机率增加。经过临床验证，在发生NEC时肠道上皮层细胞[5]遭到破坏，渗透性增强，故结构屏障[6]被破坏；同时肠腺底部的溶菌酶[7]和抗微生物肽[8]等物质受到炎症影响，不能对致病菌进行有效的防御反应，故生化屏障也遭到破坏。

1.2 菌群失衡

肠道菌群紊乱可能是NEC的重要发病原因。Mai等研究[9]发现，NEC患者的肠道菌群比例不同于对照组，变形菌比例明显增加而厚壁菌比例明显降低。引起新生儿肠道菌群紊乱的原因很多，早期抗生素治疗可改变菌群结构，可对双歧杆菌等有益菌的生长形成抑制作用，肠球菌等产气菌种促进过度生长。抗生素治疗每增加一天，都会增加NEC发生的风险，对于肠内喂养开始时间较晚的新生儿更是如此。

1.3 喂养不当

NEC多发生于开始肠内喂养后的新生儿，不适当的肠内喂养会增加NEC的发生。母乳喂养具有保护性，配方乳喂养增加NEC发生的风险[10]。母乳中含有免疫球蛋白、溶菌酶、营养因子，可促进小肠成熟并增加局部免疫防御能力；可促进肠道益生菌增加，抑制病原菌生长；同时抑制肠道内细菌的透壁转运。配方乳不具备母乳的以上品质，且容易受到病原菌污染，引起肠道感染，增加NEC发生风险。由于新生儿肠道粘膜发育未成熟，若摄入渗透压过高的配方乳或药物（如维生素E、吲哚美辛等）可使大量液体由血管渗出到腹腔，肠道粘膜血流灌注减少，同时高渗乳或高渗液进入肠内也可直接损伤未成熟的肠粘膜。

1.4 感染

据调查[11]，有30%NEC患者血液检验感染指标呈阳性，具有出现败血症或者多脏器衰竭的风险。肠道病原菌感染可引起NEC。NEC患者的粪便及血液中常可分离出各种病原微生物，如细菌、病毒、真菌等，其中以细菌多见，如肠球菌、沙门氏菌、葡萄球菌、克雷伯菌等。常见病毒感染为轮状病毒。常见真菌感染为白色念珠菌、毛霉菌。围生期脲原体的感染也可增加早产儿NEC的发生[12]。同时新生儿脓毒症、新生儿败血症可增加NEC发病风险，尤其是败血症休克患者，肠道循环灌注减少，粘膜缺血缺氧，肠道功能受损，更容易发生NEC。造成这种现象的主要原因是，细菌及其产生的毒素损伤肠道粘膜，或通过激活免疫细胞产生多种细胞因子，如白介素、肿瘤坏死因子、血小板活化因子、补体、血管紧张素等作用导致肠粘膜损伤。经过研究[13]，家族遗传性出现血液病，血液中血小板活化因子和肿瘤坏死因子可直接诱导NEC的发生。

1.5 肠壁缺血、缺氧及再灌注损伤

新生儿围生期缺氧可出现窒息、低血压、酸中毒等症状，机体防御性地出现血流重新分配，胃肠道及肠系膜血流量减少，造成肠壁缺血缺氧，肠道粘膜屏障受损。经过治疗，肠壁灌注改善，再灌注时产生了较多的氧自由基，导致肠道产生大量的超氧产物，超氧基在线粒体膜和细胞膜的不饱和脂肪酸过氧化，使肠壁出现再灌注损伤[14]，肠粘膜屏障作用进一步降低，增加NEC的发病率。

1.6 其他

动静脉置管、贫血、输血[15]、输注大剂量静脉内种球蛋白（IVIG）、动脉导管开放等也可能增加NEC发病风险。IVIG制剂具高黏滞性，可产生血栓效应，输注IVlG可改变NO合酶表达，并导致炎症因子水平的快速升高，这可能也与NEC的发生有关[16]。

2 NEC防治策略研究

2.1 预防

2.1.1 避免早产

胎龄越小，NEC的风险越大，且易并发休克、败血症、新生儿呼吸窘迫综合症征，所以孕妇孕期要定期产检，尽量避免早产的因素，尽量降低NEC的发生。

2.1.2 合理喂养

（1）纯母乳：母乳作为哺乳的安全天然的婴儿食物，含有一半的乳脂肪帮助婴儿脑部发育。母乳含有丰富的免疫球蛋白和生物活性物质，经实验证明[17]其中有益细菌主要含有大量的保护因子：乳酸杆菌、溶酶菌、乳酸过氧化酶、淋巴细胞、抗葡萄球菌介质等。母乳促进胃肠粘膜成熟，帮助婴儿肠道菌群形成免疫系统，增强免疫系统防御机制，增强婴儿抗病能力。

（2）配方乳：对于不能自行开奶的低体重儿、早产儿或其他不能母乳喂养的新生儿，必要时给予配方乳喂养，但需注意合适的喂养量、配方乳浓度。经研究显示[18]，对于胎龄小于9个月的早产儿，体重不超过2.5千克。在3天之内进行开奶，初始喂养采用稀释母乳混合减量稀释配方奶，每日增奶量不超过20毫升，可使NEC的发病率降低3%[19]。将酸化的配方乳的PH值降至3～4[20]，能够形成一定酸性对病原体进入肠道具有抑制作用。配方奶浓度要进行适当稀释，过于浓稠会影响婴儿的吸收效果，渗透压过高会造成钠离子在体内的蓄积，因此配方乳的渗透压应保持低水平。从而减轻婴儿肠胃消化负担。

（3）早期微量喂养：早期微量喂养促进肠道发育，促进早产儿胃肠蠕动，促进胃排空，改善喂养耐受性，从而降低早产儿NEC的发病率。据研究显示[21]，新生儿在出生后半小时内开奶，不仅利于母体初乳的的分泌，同时能够尽早的在婴儿肠胃内出现保护因子，有效驱逐肠道有害厌氧菌，维持肠道正常的菌群平衡。在对早产儿的微量喂养研究中发现按照体重确定奶量可以在保证肠道吸收营养的同时，减少乳糖和蛋白质在胃里滞留的时间。一般地，体重超过1千克，早产儿奶量控制在每小时每千克1毫升；体重不足1千克，奶量每小时每千克0.5毫升较为适宜[22]。虽然未能证实该措施对发病率是否存在抑制作用，但是对与早产儿肠胃功能确有辅助增强的作用[23]。

2.1.3 避免感染

NEC与肠道致病菌感染或新生儿脓毒症、新生儿败血症等全身性感染相关，抗感染治疗用的抗生素可抑制正常菌群，导致肠道菌群失调，宠儿从而增加NEC发病率，因此需要预防感染，但不主张全身使用抗生素来预防。治疗时也要注意动静脉导管置管情况及临床病情的观察，尽量避免反复穿刺，对有感染的患者及时发现、及时诊断、及时干预治疗，减少NEC的发生，提高治愈率，改善远期预后，减少致残率及死亡率。

2.1.4 避免缺氧

新生儿缺氧、再灌注会损伤肠道粘膜增加NEC发病几率，故应注意避免缺氧。母亲孕期注意产检，出现妊娠期合并哮喘、感染、胎儿宫内窘迫等易缺氧性疾病要及时进行干预治疗。母亲孕期缺氧会导致胎儿在宫内缺氧、宫内发育迟缓。注意产科及与新生儿科医护人员应注意与高危产妇产前、产时、产后的密切合作，尽量避免围生期窒息，减少并发症，从而减少NEC发病率。

2.2 治疗

2.2.1 一般治疗

疑似NEC患者禁食3天，确诊NEC患者禁食7～10天，重症者禁食14天甚至更长。禁食期间需胃肠减压，予静脉营养维持水、电解质平衡和能力能量需求，注意补充必需氨基酸、必需脂肪酸和维生素，同时注意防治休克。待临床症状好转后逐渐恢复肠内喂养。恢复喂养要从试喂水开始，然后糖水，逐渐过渡到稀释奶，根据病情逐渐增加稀释奶浓度及奶量。

2.2.2 抗感染治疗

NEC与感染相关，但是对抗生素应用中，是否使用抗生素、使用哪种抗生素、抗生素使用时间等目前尚无统一标准。NEC的感染临床以革兰阴性菌为主，多为肠杆菌科细菌属，如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等，也有部分革兰阳性菌，主要为肠球菌属，如屎肠球菌、粪肠球菌[24]。由于NEC患者感染的病原菌多为耐药菌，毒力强，因此合理应用抗生素非常重要。碳青霉烯类抗生素可作为NEC患者，特别是多重耐药菌医院感染的治疗用药[25]。极低出生体重儿在发生医院感染后，也可以经验性应用碳青霉烯类抗生素治疗[26]。NECⅡ期、Ⅲ期患者，尤其伴有弥漫性腹膜炎、休克等情况时，经临床考虑为革兰阴性菌感染的，可经验性予碳青霉烯类抗生素。三代头孢敏感率低，不建议经验性使用。虽哌拉西林他唑巴坦敏感率较高，但例数少，有待进一步研究。NEC患者革兰阳性菌感染以肠球菌多见，根据药敏结果，可选用万古霉素、利奈唑胺、庆大霉素、链霉素、氯霉素等，但考虑到药物副作用，建议首选万古霉素。临床在治疗NEC时，要贯彻《抗菌药物临床应用指导原则》，依细菌培养及药敏试验结果选择敏感抗生素。

2.2.3 益生菌使用

很多早产儿出生后无法进行母乳喂养，部分还需使用抗生素，肠道正常菌群的建立时间被推迟，使肠道内缺乏多种正常细菌，尤其是缺乏乳酸杆菌、双歧杆菌。乳酸杆菌和双歧杆菌被认为是人类最重要的有益细菌。益生菌可改善或纠正肠道菌群紊乱，治疗腹泻及便秘，益生菌可促进肠道正常菌群的定值，抑制病原菌生长，促进肠道粘膜屏障成熟，调节免疫功能[27]，对NEC具有防治作用。口服益生菌联合早期微量喂养，能促进早产儿肠道菌群的建立，改善肠道功能，促进早产儿的体液免疫和细胞免疫，增强早产儿免疫功能，降低NEC的发病率和严重程度[28]。

2.3 手术治疗

明显腹膜炎时可考虑手术治疗，肠穿孔时应立即手术治疗。手术具有一定风险性，术后产生并发症及后遗症多，因此在一般情况下还是尽可能减少，以内科治疗为主。

3 结束语

目前，对于NEC研究方向主要是在可疑期对病原菌的鉴定[29]及甄别，采取针对性防治；尽早促进肠道成熟[30]，从而增强肠胃功能，降低炎症发生；或者通过对宿主和刺激因子之间的阻断作用[31]来阻止NEC的发生。这三个方向的研究在未来的NEC防治上，可能会形成更加有效防治方案。

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