从解剖学角度探讨原发性肝癌的转移途径

伍慧丽， 郑素军， 段钟平

(首都医科大学附属北京佑安医院 人工肝中心， 北京 100069)

从解剖学角度探讨原发性肝癌的转移途径

伍慧丽， 郑素军， 段钟平

(首都医科大学附属北京佑安医院 人工肝中心， 北京 100069)

原发性肝癌(PHC)常通过多种途径或方式向肝内外转移，从而导致治疗的失败或治疗后复发，PHC患者的死因中90%是由于转移。总结了PHC转移的常见途径：包括血道途径(门静脉途径和肝静脉途径)、淋巴道途径、胆道途径以及其他途径(临近器官直接侵犯和种植性转移)，分析了每种转移途径的基本特征、临床意义以及未来的研究方向，认为这些转移途径与解剖学均有着密不可分的联系。

肝肿瘤； 肿瘤转移； 解剖学； 综述

我国是原发性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)高发地区，发病率和病死率在所有癌症中均居第2位，每年发病、死亡人数分别约为35.8万和34.8万，并呈持续升高的趋势[1]。近半个世纪对PHC的治疗目标均聚焦于主体肿瘤治疗，而肝内外侵袭转移的治疗效果欠佳，PHC治疗失败的重要问题在于无法防治其转移复发，这也是导致PHC患者死亡的主要原因。从解剖学角度来看，PHC最为常见的是血行途径转移，由于癌细胞生长侵犯至肝血窦，顺流或逆流进入肝静脉和肝门静脉内形成癌栓，肝静脉、门静脉内形成的癌栓再转移至肝内外，肝外转移常见的器官主要是肺、淋巴结、骨和肾上腺等[2]；其次较常见的是淋巴途径转移，如肝门、腹腔淋巴结转移；再次是胆道转移，而直接侵袭转移、种植性转移等较少见。通常认为PHC是否发生转移以及其转移途径与许多因素相关，例如肿瘤的恶性程度、肿块大小、生长部位、病理来源、生长方式、机体免疫状态等，此外最基本的解剖学特点也同样对PHC的转移起到重要的作用。为此，本文拟针对血道途径、淋巴道途径、胆道途径以及其他途径等从解剖学角度对PHC的转移途径作一综述。

1 血道途径

肝脏是人体唯一存在双重供血的器官，正常肝脏的20%～30%由肝动脉供血，75%～80%来自门静脉供血，肝门静脉在第一肝门分为左、右二支，逐步分支至小叶间静脉，最后于肝血窦相汇，然后经肝静脉汇入下腔静脉[3]。肝静脉包括肝左、中、右静脉、肝右后静脉和尾状叶静脉，均经腔静脉沟出肝而注入下腔静脉。鉴于肝脏的特殊血管解剖特点，使血道途径成为PHC最常发生转移的途径，而目前研究[4-5]认为原发癌灶或转移病灶释放入血的循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)是PHC血行转移的中心环节，CTCs随血流可转移至肝内外不同部位，常见的有肝内转移、门静脉癌栓、肠系膜癌栓及下腔静脉癌栓，远处转移常见的器官是肺部，还可以转移到骨、肾上腺、脑等处，甚至有报道称可转移至头皮下[6]、骨髓[7]、精索[8]等。血道转移主要包括门静脉途径和肝静脉途径。

1.1 门静脉途径 受双重供血的影响，PHC的供血可出现门静脉和(或)肝动脉双重供血[3]。在PHC早期癌细胞沿肝门静脉进行播散，沿血流向肝内或逆行向肝外蔓延和转移，后随着肿瘤增大而进展，门静脉的血供呈不断减少趋势，相反肝动脉的血供却不断增加[9-11]。有研究[12]显示<5 cm的PHC，其肿瘤血供部分或完全来自门静脉，>5 cm的PHC主要由动脉供血，在该转变过程中可见所谓的“血管湖”现象——肝动脉与门静脉分支错落交织而成。有研究[13]报道PHC患者在诊断时有10%～40%伴有门静脉癌栓，而死亡时伴有门静脉癌栓的患者占44%；微癌栓的发生率更高[14]，直径为2 cm的肿瘤20%存在微癌栓，直径为2～5 cm的肿瘤微癌栓发生率达30%～60%，而直径>5 cm的肿瘤微癌栓发生率可达60%～90%。因此，经肝门静脉途径转移是PHC转移的最主要形式。

原发癌灶或转移病灶释放入血的CTCs是PHC血行转移的中心环节[4-5]，CTCs大部分释放入血后死亡，只有生存力强、多基因表型、高致瘤、高侵袭、高转移潜能等具有肿瘤干细胞特性的CTCs能够存活[15]，并聚集形成癌栓，且与门静脉癌栓有着密切关系[16-17]。由于我国80%以上PHC均发生在肝硬化基础上[18]，肝硬化导致的门静脉高压、门静脉系统血液动力学改变，肝内来源于门静脉的血流减少、血流瘀滞，门静脉壁增厚硬化及门静脉增宽增粗，加之门静脉系统内无静脉瓣控制血流方向，血液易发生逆流瘀滞，导致血循环内的肿瘤细胞及细小分支内的小癌栓易保留于门静脉内并迅速生长，上述解剖学特点导致门静脉癌栓易发[14]。目前通过增强MRI或螺旋CT可清楚地显示门静脉主干、分支及其内的血栓或癌栓，二者在影像学上均可表现为充盈缺损，因此需要进行仔细鉴别[19-20]：(1)从病因上区分，门静脉血栓常继发肝胆手术后或血小板异常，而门静脉癌栓病因则是PHC；(2)从形成部位上区分，门静脉血栓形成于门静脉主干(占83%)，癌栓通常与原发肿瘤同侧或者直接毗邻[12]；(3)从组织成分上区分，血栓主要成分为纤维组织，其密度高，易发生钙化；而癌栓内为大量的活性肿瘤组织且纤维组织相对较少；(4)从门静脉形态特点上区分，血栓多表现为管腔部分充盈缺损、管壁尚规整、管腔无显著或局部增粗；癌栓则表现为管腔局部增粗和显著扩张、呈完全性栓塞甚至突破管腔向外生长；(5)从血供上区分，血栓内有动脉血供是区分门静脉癌栓与血栓最直接的证据[21]，癌栓在侵犯血管壁的同时形成新生的肿瘤血管内可含有滋养动脉，并可形成类似“毛发状”的血管强化影[22]，血栓内一般无动脉。此外要注意的是，癌栓的侵袭性及对血管壁的侵犯常易导致其周围肝实质内出现动-门静脉瘘，而这一情况在门静脉血栓中是很少见的[23]。依据上述要点可对大部分门静脉栓子进行准确鉴别，从而指导临床治疗。

门静脉癌栓分型方法有多种，目前普遍采用的是由上海第二军医大学东方医院肝胆外科程树群等[24]和日本PHC研究小组[25]提出的分型方法。二者都是根据癌栓侵犯门静脉的部位来分型，前者将门静脉癌栓分为4型：Ⅰ型，门静脉二级及以上分支癌栓(肝段门静脉及以上)；Ⅱ型，门静脉一级分支癌栓(一级分支包括门静脉左支和右支)；Ⅲ型，门静脉主干癌栓；Ⅳ型，癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉。日本的分型分5级：Vp0，门静脉内无癌栓；Vp1，门静脉二级分支(不含)远端内癌栓；Vp2，门静脉二级分支内癌栓；Vp3，门静脉一级分支内癌栓；Vp4，门静脉主干癌栓，或对侧门静脉分支癌栓。根据部位划分的分型或分级不仅有助于影像学诊断及精确定位，还有利于指导临床诊治及评估预后，使诊疗方案的制订更加规范化。

PHC肝内转移病灶多经过门静脉途径转移，据Wang等[26]报道PHC多中心发生率和肝内转移率分别为19.5%和69.5%，且肝内转移型患者的预后较多中心发生型患者差，可见通过门静脉肝内转移常提示不良预后[27]。要确定肿瘤是源于肝内转移还是多中心发生，可通过临床观察、病理学、影像学等综合判断，但首先可以肯定的一点就是门静脉途径转移是肝内转移灶的必要条件之一，因此，门静脉癌栓被认为是肝内外广泛转移的根源。

目前门静脉癌栓的形成机制不清楚，普遍认为决定PHC发生门静脉转移的原因是多因素的，一是病理因素[4，28]，高危因素包括肿瘤>5 cm、肿瘤多发、弥漫浸润生长[29]；二是宿主因素[30-32]，高危因素包括慢性肝炎病毒感染、肝硬化、免疫状态、遗传因素等；三是外科手术因素[33-34]，高危因素包括手术中肝脏切除量及手术方式、术中输血等。

1.2 肝静脉途径 肝静脉系统的特点是无静脉瓣、壁薄、且被固定于肝实质内，管径不易收缩，且变异较多[3]。在血流动力学方面，正常人1/4肝脏供血来自于肝动脉，3/4来自于门静脉，但肝动脉的压力(约16 kPa)较门静脉压力(约1～1.6 kPa)高30～40倍，肝窦状隙内压力约0.14～0.15 kPa，肝静脉压力最低约为0.138 kPa。压力高的动脉血流将流向低压静脉系统，肝动脉和门静脉血能同时进入肝窦状隙得益于窦前括约肌的括约功能，而PHC血管缺乏这种扩约机制，导致压力高的动脉血很容易流入肝静脉、门静脉，使其压力增高，出现病理性动-静脉短路。另一方面从肝静脉的解剖学特点导致其易受肿瘤侵犯，虽然较门静脉癌栓少见，但肝静脉癌栓一旦出现，则可通过肝静脉向下腔静脉-右心房-肺通道转移到肺、肾上腺、骨、肾及脑等全身各处，导致全身转移，因此肝静脉转移多在PHC晚期发生。下腔静脉受癌栓压迫后导致血液回流受阻，回心血量减少，致使心排出量下降，进而加速肿瘤向肝静脉转移和在肝内及全身的播散，当下腔静脉被癌栓完全阻塞时甚至可出现布加综合征[35]。但亦有学者[36-37]发现癌栓可呈跳跃式生长，比如邻近下腔静脉的尾状叶肿瘤可直接侵入下腔静脉进而转移至右心房生长。Li等[38]根据癌栓在下腔静脉的解剖位置不同分为3型：(1)肝后型(Ⅰ型)，癌栓位于肝后下腔静脉内，但在横膈平面以下；(2)肝上型(上型)，癌栓已经越过膈肌平面的下腔静脉，但在心房外；(3)心内型(内型)，癌栓超过横膈水平的下腔静脉，进入心房内。

总体来说，血道转移是肝癌主要的转移方式。门静脉癌栓是肝癌转移复发的高危因素，对其形成机制的研究是预防及治疗门静脉癌栓的关键，也是目前研究的热点。肝静脉癌栓的发生较门静脉癌栓少见且多发生于肝癌晚期，近年来随着影像学和外科技术的发展，肝静脉系统癌栓的诊治取得了较大进展，癌栓被更早发现，对肝静脉癌栓的治疗方案也越来越多样化并取得了较好的疗效，但由于受解剖学特点的限制，肝静脉癌栓治疗仍然是难点之一，有待进一步深入研究。

2 淋巴道转移

肝脏的淋巴回流系统复杂而多样。首先源于肝小叶组织间隙的淋巴管分为交通充分的浅、深两系。浅淋巴管位于肝实质表面的浆膜下，又进一步分为两部分膈面和脏面，膈面再分为左、右、后3组，左组注入胃右淋巴结，右组注入主动脉前淋巴结，后组经膈的腔静脉孔进入胸腔，注入膈上及纵膈后淋巴结；脏面淋巴管经肝门注入肝淋巴结，仅右半肝的后部及尾状叶的淋巴管与下腔静脉并行，经膈注入纵膈后淋巴结。在肝内的深淋巴管通常形成升、降两支，升支经第二肝门出肝，沿下腔静脉经膈注入纵膈后淋巴结；降支由肝门穿出，注入肝淋巴结[3]。除了上述主要的途径外，肝内淋巴管还可与膈下毛细淋巴管网有广泛的吻合，膈下淋巴管与膈上淋巴管也有密切联系，形成淋巴管网，进一步为PHC的扩散转移创造有利的解剖学条件。PHC经淋巴结转移是一个多因素、多步骤的侵袭过程，先是癌细胞或癌组织从原发灶上脱离，黏附在基底膜上并对基底膜进行降解、向外浸润，当侵入微淋巴管后进入淋巴循环，之后随淋巴液到达局部淋巴结，进而从边缘窦向整个淋巴结包围式浸润，淋巴结肿大、变硬、逐渐融合，然后随淋巴液继续转移至下一站淋巴结，由内向外、由近及远层层扩散。肝硬化不仅能够使门静脉压力升高，还能够使淋巴管压力升高，导致淋巴管腔扩张、淋巴回流障碍、淋巴液外溢，而非肝硬化患者由于淋巴液回流受阻小，则更易发生淋巴结转移[39]。尸检统计PHC淋巴结转移率占25%～30%，但PHC手术切除标本中出现淋巴结转移只占9.7%，两者差别如此大，分析可能与以下原因相关[40]：一是分化差、肿瘤晚期的患者淋巴结转移多见，但这些患者通常已无手术指征，使得手术中见到的淋巴结转移比实际要少；二是临床上更多关注的是血行转移，而对淋巴结转移重视不够，导致术前检查时容易疏忽、漏诊；三是因担心施行肝门淋巴结清扫可能增加肝硬化患者的术后并发症，使得部分病例漏诊。

肝门淋巴转移是PHC最常见的淋巴结转移途径，上腹部和腹膜后淋巴结次之，此外也可转移至胰周淋巴结、腹主动脉旁淋巴结，甚至可累及锁骨上及颈部淋巴结等，从上述肝脏淋巴结解剖学特点不难理解经淋巴途径转移范围的广泛性。为判断PHC预后、评价疗效和制订治疗方案，国际抗癌联盟与美国癌症联合会共同提出了PHC的TNM分期方法，可能是缺乏不同部位淋巴结转移的临床资料，PHC的TNM分期对淋巴结的分类方法非常简单，只分为阳性或阴性，如详细分类，应进一步细分为诸如肝门区、胰周、腹主动脉旁淋巴结等。关于淋巴结的分组已有学者进行过划分，黄明德等[41]报道在382例PHC患者中检出了13例患者伴腹腔淋巴结转移，随后将腹腔淋巴结分为6组：肝十二指肠韧带淋巴结组、贲门-胃小弯-胃左淋巴结组、肝总动脉淋巴结组、腹腔干淋巴结组、胰后淋巴结组、腹主动脉旁淋巴结组。还有学者[42]认为比较重要的淋巴转移区域有：(1)第一肝门区淋巴结，于胆囊颈部、胆总管、门静脉周围显示转移淋巴结，可导致胆总管受压，并发梗阻性黄疸；(2)第二肝门区淋巴结，肝脏靠头端、横隔部的淋巴管汇流至下腔静脉的3支肝静脉流入处(第二肝门)的周围淋巴结。此处淋巴结因位置较深常不易被检出；(3)腹膜后淋巴结，腹主动脉与下腔静脉周围及胰腺周围的淋巴结转移。值得注意的是，淋巴结转移尚有一些特殊现象。例如PHC在淋巴转移过程中经常发生跳跃性转移的现象[43]，即在单一淋巴结转移时经常出现越过一站淋巴结，跳跃转移到下一站淋巴结，例如越过肝门淋巴结、门腔间隙淋巴结而直接转移到腹腔干动脉旁、腹主动脉旁及肠系膜上动脉旁淋巴结的转移情况(发生率达22.1%)，而在多发淋巴转移时，这一现象则相对要少(发生率7.4%)。此外，PHC甚至可通过淋巴管转移至内乳淋巴结[44]，可能由于PHC经隔上淋巴结向胸骨旁淋巴结转移所致。由于内乳淋巴结收集乳腺、脐上腹前壁深部组织、肝上方淋巴管(通过剑突后方一小群淋巴结和胸前壁深方的淋巴管)，因此PHC可能发生内乳淋巴结转移，总转移发生率为18.5%，与乳腺癌相近。值得一提的是，以往认为癌组织内无淋巴产生也无淋巴管生长，但近期有报道[45-46]否认了这一现象，认为在癌组织中也有淋巴管存在，且分布于整个肿瘤组织，其数量越多越容易发生淋巴结转移。

PHC发生淋巴结转移常预示不良预后[47-49]，但目前PHC淋巴结转移的机制尚未阐明，有学者认为影响PHC淋巴结转移的因素有如下几点：(1)与PHC病理组织特点相关[50-51]，如胆管细胞型、体积大、包膜不完整、癌组织内存在大量且广泛分布的淋巴管增生和扩张，易发生淋巴结转移；(2)与患者淋巴管特点相关[52-55]，如淋巴管内皮细胞表达能吸收相应受体的癌细胞趋化因子则易发生转移；(3)与门静脉癌栓发生相关[51,56]；(4)与患者肝功能相关，有学者认为肝硬化导致肝结构异常、纤维分割可加重淋巴管阻塞，导致淋巴液回流受阻，从而使淋巴结转移的发生减少，但有学者持相反的观点。

PHC一旦发生淋巴结转移将直接影响外科手术的疗效，如何进一步改善合并淋巴结转移PHC患者的预后及生存期是非常值得深入研究的课题。此外，除了手术治疗，对此类患者的综合治疗也是未来研究的方向。因此，对淋巴结转移的解剖学特点进行深入了解是其诊治和研究的基础。

3 胆道转移

肝内胆管与动脉、门静脉伴行，汇合成左、右肝管后于肝门下方汇合成肝总管，与胆囊管并行一段距离后再次汇合成胆总管，进一步与与胰管汇合，形成肝胰壶腹，开口于十二指肠大乳头[3]。PHC胆道转移通常形成胆道癌栓，常见胆管细胞型PHC，据报道[57-58]PHC合并胆道癌栓的发病率为2%～9%。崔宏等[59]统计了5020例PHC患者，其中合并胆道癌栓者148 例(占2.9%)。

PHC胆道癌栓形成机制尚不明确，一般认为与肿瘤大小关系不大，与胆道癌栓大小亦无关[60]，可能与肿瘤特性、人体免疫状态、机体微环境、以及肿瘤与胆道的关系等相关。Pang等[61]认为胆管癌栓的高危因素是肿瘤低分化、Child-Pugh B级肝硬化、微血管侵犯；Ikenaga等[62]认为浸润型、发生肝内转移、门静脉转移的肝细胞癌患者更易发生胆管侵犯。形成胆道癌栓途径通常有：(1)直接侵犯胆管壁、侵入胆管、阻塞胆道；(2)先侵入淋巴管或门静脉，再侵犯胆管壁而进入胆管；(3)门静脉癌栓直接侵犯邻近的胆管；(4)通过神经鞘间隙侵入胆管形成癌栓；(5)通过侵入胆管壁上的滋养血管进而侵犯胆管。黄睿刚等[63]认为胆管癌栓的特征性表现为：癌栓游离生长于胆总管末端，或癌栓远端与肝脏肿瘤相连，并常延伸至肝外胆管。邱智泉等[64]认为肝内肿瘤较小可能是PHC合并胆管癌栓的特点，但胆管癌栓不是PLC的晚期表现[65]。

目前PHC胆道癌栓分型较多[66-68]，但无统一标准。目前较常用的是Satoh分型[67]，分为3型：Ⅰ型，癌栓达到胆道的一级分支，但未累及左右肝管汇合部；Ⅱ型，癌栓延伸超过左右肝管汇合部；Ⅲ型，癌栓游离于原发肿瘤，在胆总管腔内生长[68]。

无论肝癌细胞如何侵犯胆道，最终都会导致胆道梗阻并出现梗阻性黄疸，进而导致手术及治疗难度加大、并发症增多、术后复发几率增高及预后不良，因此，对胆道癌栓形成机制的研究显得更为迫切。

4 其他途径

PHC除了上述转移途径，还有一些少见的转移途径。

4.1 邻近器官直接侵犯 肝左右肋弓间部分与腹前壁相贴，右半部借膈与右肋膈隐窝、右肺底和心膈面相邻，左半部借膈与心膈面为邻，后缘近左纵沟处与食管相接触，肝的脏面毗邻复杂，除胆囊窝容纳胆囊、下腔静脉肝后段行经腔静脉沟以外，还与右肾上腺、右肾、十二指肠上部、幽门、胃前面小弯侧及结肠右曲紧邻[3]。临近肝被膜的癌结节可通过癌细胞脱落、黏附、侵入等途径直接侵犯临近器官和组织，如胃、膈、结肠、胸腔等[69]。邻近器官直接侵犯发生率较低，且多发生在肿瘤晚期，段纪成等[70]统计1966年-2012年国内文献报道的PHC伴胃转移仅8例。

4.2 种植性转移 PHC晚期可发生种植性转移，近肝包膜的癌肿呈侵袭性或膨胀性生长可进一步侵犯或破坏肝包膜，突入腹腔进而发生腹腔种植性转移最为常见，PHC破裂后引起的腹腔内种植转移，几乎很难避免。此外，在医源性因素中，经PHC相关手术过程可导致种植转移[71]，经皮肝穿刺活组织检查[72]和经皮肝穿刺肿瘤消融治疗[73]等操作也可导致针道种植转移。文献[72,74]报道肿瘤针道转移的发生率接近2.2%，细针活组织检查后种植率为0.6%，射频消融术后种植率为12.5%。王延明等[75]对 7403例PHC患者共进行12 558次微波消融术，发生腹壁肿瘤种植仅2例，发生率0.015%。黄峰等[71]对35例PHC术后腹腔种植转移患者及287例同期术后无腹腔种植转移患者的临床资料对比分析发现，导致术后种植转移的主要危险因素是较大肝癌、肝癌破裂及癌灶侵犯周围脏器等。术中注意癌灶的隔离、癌旁受侵组织的分离、无瘤操作原则及腹腔反复冲洗等可减小腹腔种植转移概率。种植性转移虽然发生概率较低，但在随访经皮肝穿刺活组织检查后的PHC患者时，应警惕种植结节的形成，且需要注意与针道处血肿和炎性肿块相鉴别。此外，目前认为腹腔种植转移发生的其他原因还有[72]：(1)对于呈浸润生长的肿瘤，常常边界不清，可能早期就有周围脏器浸润转移，另外，PHC自发破裂后游离癌细胞可能落入腹腔内；(2)手术可造成癌细胞扩散，此外，机体免疫功能下降也可促进游离或扩散的癌细胞呈种植转移。种植转移常见部位以肝脏下方多见，而在PHC手术切除过程中，又以肝脏周围最易受污染。

种植性转移虽然总体发生率较低，但是随着PHC患者进行肝脏穿刺及手术治疗的增多，其发生率仍呈上升趋势，因此，避免人为因素导致的种植性转移是预防的关键。

5 总结

综上所述，基于肝脏的解剖学特点，PHC转移途径具有多样性、复杂性特点，血行转移是最常见的途径，是导致PHC远处转移的主要途径；其次是淋巴道转移，其实际转移发生率可能高于临床发现，也是导致肝内外转移的重要途径之一；胆道转移、邻近器官直接侵犯、种植性转移的发生率相对血道和淋巴途径转移较低，但侵袭性和危害较大，亦值得引起临床关注和重视。

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Routeofmetastasisofprimaryhepaticcarcinomafromtheperspectiveofanatomy

WUHuili,ZHENGSujun,DUANZhongping.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Intrahepatic or extrahepatic metastasis of primary hepatic carcinoma (PHC) often occurs via various routes, which leads to treatment failure or recurrence after treatment. Almost 90% of PHC patients die of metastasis. This article summarizes the common routes of PHC metastasis, including blood channel (the portal vein and the hepatic vein), lymphatic channel, biliary tract, direct invasion of adjacent organs, and implantation metastasis, and analyzes the basic features, clinical significance, and future research interests of each route of metastasis. It is pointed out that these routes are closely associated with anatomy.

liver neoplasms; neoplasm metastasis; anatomy; review

R735.7

A

1001-5256(2017)10-2009-07

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.035

2017-03-21；

2017-06-19。

伍慧丽(1982-)，女，主治医师，在读博士，主要从事肝病相关研究。

段钟平,电子信箱：duan2517@163.com。

引证本文：WU HL, ZHENG SJ, DUAN ZP. Route of metastasis of primary hepatic carcinoma from the perspective of anatomy[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2009-2015. (in Chinese)

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(本文编辑：王 莹)