盐酸米诺环素软膏在牙周基础治疗术后的临床效果

李小红　邢孔才

[摘要] 目的 探讨盐酸米诺环素软膏在牙周基础治疗术后的应用效果与机制。 方法 采用前瞻性研究方法，选择2013年8月～2016年1月在海口市第三人民医院口腔科就诊的中重度牙周病患者186例，采用完全随机化法将其分为观察组和对照组，各93例。两组均给予基础治疗术，观察组在此基础上加用盐酸米诺环素软膏治疗，每周用药1次，连续用药4周，观察两组预后情况。 结果 治疗后观察组与对照组的有效率分别为98.9%和89.2%，观察组有效率明显高于对照组（P < 0.05）。两组治疗后的牙龈指数（GI）与探诊深度（PD）值均明显低于治疗前（P < 0.05），同时观察组治疗后的GI与PD值也明显低于对照组（P < 0.05）。观察组治疗后的龈沟液弹性蛋白酶（EA）和前列腺素E2（PGE2）含量分別为（1.89±0.23）、（4.19±0.33）mg/L，均明显低于对照组[（2.67±0.45）、（5.53±0.61）mg/L]，且与治疗前比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 盐酸米诺环素软膏在牙周基础治疗术后的应用能促使龈沟液EA和PGE2表达下降，促进GI下降与PD减少，从而有利于提高疗效。

[关键词] 盐酸米诺环素软膏；牙周病；牙龈指数；弹性蛋白酶

[中图分类号] R781.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（c）-0149-04

Clinical effect of application of Minocycline Hydrochloride Ointment after periodontal non-surgical treatment

LI Xiaohong1 XING Kongcai2

1.Department of Stomatology， the Third People's Hospital of Haikou City， Hainan Province， Haikou 571100， China； 2.Department of Stomatology， Hainan People's Hospital， Hainan Province， Haikou 570311， China

[Abstract] Objective To investigate the application effects and mechanism of application of Minocycline Hydrochloride Ointment after periodontal non-surgical treatment. Methods By a prospective study method， 186 cases of patients with moderate and severe periodontal disease treated in Department of Stomatology， the Third People's Hospital of Haikou City from August 2013 to January 2016 were selected， and they were divided into observation group and control group by completely randomized method， with 93 cases in each group. Both groups were given basic treatment， on basis of which， the observation group was added with the Minocycline Hydrochloride Ointment， once a week， for 4 consecutive weeks， the prognosis in the two groups was observed. Results After treatment， the effective rate of the observation group and the control group were 98.9% and 89.2% respectively， and the effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. The values of gingival index （GI） and probing depth （PD） in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the values of GI and PD in the observation group were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）. The contents of gingival crevicular fluid elastinase （EA） and prostaglandin E2 （PGE2） after treatment in the observation group were （1.89±0.23）， （4.19±0.33） mg/L respectively， which were significantly lower than those of the control group [（2.67±0.45）， （5.53±0.61） mg/L]， all of them had statistically significant differences compared with those before treatment （P < 0.05）. Conclusion Application of Minocycline Hydrochloride Ointment after periodontal non-surgical treatment can make the decrease of the expression of gingival crevicular fluid EA and PGE2， promote the decrease of GI and the reduction of PD， thus to improve the curative effect.

[Key words] Minocycline Hydrochloride Ointment； Periodontal disease； Gingival index； Elastinase

牙周病是累及牙周支持组织的慢性感染性疾病，也是目前造成成年人缺失牙的最主要病因[1]。现代研究表明牙周病是牙周细菌和宿主防卫功能相互作用的结果，在临床上主要表现为牙槽骨吸收、探诊出血、牙龈红肿、牙齿松动脱落，在病理上主要为胶原变性破坏、浆细胞和巨噬细胞、炎症渗出增多等[2-3]。若不及时治疗可导致结缔组织基质及胶原变性，牙周袋加深，破骨细胞活跃。而牙周基础治疗是治疗牙周病最有效与最基础的疗法，主要包括拔除无法保留的患牙、调整咬合关系、全口洁治、刮治、根面平整等，而采用局部或全身輔助用药也可起到很重要的作用[4-5]。盐酸米诺环素缓释软膏（商品名：派丽奥）是一种牙周局部缓释药物，其主要成分是二甲胺四环素，具有不良反应小、局部药效强、持续时间长等特点，当前广泛用于治疗牙髓根管和牙周细菌感染的临床治疗，但是具体的作用机制还不太明确[6-8]。本研究具体探讨了盐酸米诺环素软膏在牙周基础治疗术后的应用效果与相关机制，从而为盐酸米诺环素软膏的广泛推广提供参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性研究方法，选择2013年8月～2016年1月在海口市第三人民医院口腔科就诊的中重度牙周病患者186例作为研究对象。纳入标准：牙周表现为不同程度的牙龈水肿、充血、糜烂、疼痛；符合中重度牙周病的诊断标准[牙龈探诊出血和/或溢脓，牙龈指数（gingival index，GI）>2，探诊深度（probing depth，PD）>4 mm，牙周支持组织丧失超过1/3]；口余留牙不少于20颗；3个月内未使用抗生素、免疫调节剂、避孕药等药物。排除标准：1个月内曾接受外科手术者；6个月内曾接受抗生素药物治疗或3个月内服用过非甾体类抗炎药者；四环素类药物过敏者。采用完全随机化法，将所有患者分为观察组与对照组，各93例。两组性别、年龄、体重指数、受教育年限、现存自然牙数、病程等基本资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究通过医院伦理委员会审查，所有入选患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组都给予基础治疗术，用超声波治疗仪（P-MAX超声治疗仪，法国赛特力公司）进行常规的龈上洁治和龈下刮治、根面平整、调整咬合、拔除无法保留的患牙，由同一位医生进行观察操作，龈下刮治时在局麻下用细线器进行治疗，不要破坏袋底的附着；同时选择0.9%盐水和3%双氧水交替冲洗牙周袋。

观察组在基础治疗术的基础上加用盐酸米诺环素软膏（日本SUNSTAR株式会社制，批号20130317）治疗，术后将盐酸米诺环素软膏用专用针头顺牙周袋壁插入至袋底，缓慢推入凝胶，药物溢出到龈缘停止推入，每周用药1次，连续用药4周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

①牙周基础指标变化。所有患者在治疗前与治疗后4周进行牙周检查，采用will Jams牙周探针，记录患者的GI与PD。GI：将牙周探针放置于牙龈边缘，轻轻触及牙龈组织观察出血情况，据出血程度分为0～3分；PD：探测从牙周袋底至龈缘的距离记录为牙周袋深度[2]。②疗效标准。显效：症状消失或明显减轻，PD减少2 mm以上，GI下降1/2以上；有效：临床症状减轻，局部牙龈出血减轻，PD减少1 mm以上；无效：无达到上述标准甚或加重。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%[5]。③龈沟液指标测定。所有患者在治疗前后采集龈沟液，选择合适的牙龈黏膜，将滤纸轻轻放入所选位点内，让龈沟液润湿充满整条滤纸条，滤纸条放入含有200 μL PBS缓冲液的EP管中震荡30 min，10 000 r/min离心5 min，选择上清液，用准备好的弹性蛋白酶（EA）和前列腺素E2（PGE2）酶联免疫试剂盒对收集的样品进行检测，严格按照说明书进行操作。

1.4 统计学方法

选择SPSS 14.00软件进行分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，采用两独立样本t检验或配对t检验；计数资料数据以百分比表示，采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中重度牙周病患者疗效比较

治疗后观察组与对照组的有效率分别为98.9%和89.2%，观察组的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 两组中重度牙周病患者治疗前后GI与PD变化比较

两组治疗后GI与PD值均明显低于治疗前（P < 0.05），同时治疗后观察组的GI与PD值也明显低于对照组（P < 0.05）。

2.3 两组中重度牙周病患者治疗前后龈沟液EA和PGE2含量比较

两组组内治疗前后比较差异均有统计学意义（P < 0.05），且观察组治疗后龈沟液EA和PGE2含量明显低于对照组（P < 0.05）。

3 讨论

牙周病是由牙菌斑中的微生物所引起的牙周支持组织的慢性感染性疾病，在我国成人中的发病率为8.0%左右，且约有10.0%的患者病情严重，为中重度牙周病[9]。细菌是牙周病的始动因子，包括牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌巨核梭形杆菌、中间普氏杆菌等，可造成牙槽骨、牙骨质、牙龈、牙周膜等牙周正常组织的炎症性破坏，同时引起宿主自身对牙周致病菌的免疫防御反应，并且牙周病的牙周支持组织严重破坏可以是局限的，也可以是广泛的，涉及多个牙甚至全牙列[10]。

牙周病治疗的目标是去除病因消除炎症，保持长久疗效，促进牙周组织的再生，恢复软组织及骨的生理外形，恢复功能[11]。其中基础治疗是牙周病治疗中非常重要的步骤，其能去除牙周病性刺激因素，消除牙周疾病的致病因素，从而控制炎症终止或减慢疾病的进展。不过基础治疗并不是直接针对牙周疾病的“宿主反应”进行治疗的，长期疗效一直不太好[12]。药物疗法在牙周病治疗中应用可对“破坏性宿主反应”进行调制，能有效地抑制和消除厌氧菌，成为牙周病治疗的关键。盐酸米诺环素软膏是一种溶性油质缓释剂，其主要成分为盐酸二甲胺四环素，有调解宿主反应的非抗菌特性，在口腔内的用量小，作用强，可在牙周袋内缓慢释放其有效成分，并且可维持局部浓度处于较高的水平[13]。现代研究表明盐酸米诺环素为广谱抗生素，对多种牙周可疑致病菌有较强的抑菌作用，也能抑制中性粒细胞和细菌所产生的胶原酶活性，阻止骨吸收，使暴露的胶原刺激牙周膜细胞在根面上迁移，直接促进细胞附着与生长[14]。本研究显示，治疗后观察组与对照组的有效率分别为98.9%和89.2%，观察组的有效率明显高于对照组（P < 0.05），表明盐酸米诺环素软膏的应用能提高治疗效果。

牙周病本身是由致病菌引起的炎性反应，牙周的基础治疗包括龈上洁治、龈上龈下刮治和根面平整等，但是由于牙周袋的形态和牙齿的解剖的复杂性，单纯的基础治疗并不能得到预期的治疗效果[15]。PD是指龈缘到牙周袋袋底的距离，如果牙周有炎症，牙周袋底会更疏松容易使探针穿透。GI是牙槽骨破坏吸收结合上皮向根方移位的结果，也是区别牙周病和牙龈炎的一个指标，对于判断牙周病的状况有非常大的作用[16]。本研究显示两组治疗后的GI与PD值都明显低于治疗前（P < 0.05），同时治疗后观察组的GI与PD值也明显低于对照组（P < 0.05），主要在于盐酸米诺环素软膏能促使结缔组织内的毛细血管通透性降低，炎性渗出减少，使牙龈的水肿缓解，使得GI下降与PD减少。

EA属于丝氨酸中性蛋白水解酶，在龈沟液中由激活的中性粒细胞释放，可特异水解弹性蛋白、胶原蛋白和纤维链接蛋白，广泛地破坏牙周结缔组织和骨组织，为此可以反映骨吸收和附着丧失情况[17]。PGE2主要是由巨噬细胞和中性粒细胞在吞噬作用的过程中产生，具有广泛的致炎效应，能诱导骨前体细胞分化成破骨细胞，可以使血管扩张，增加毛细血管的通透性，抑制成骨细胞的形成[18-21]。本研究显示观察组治疗后的龈沟液EA和PGE2含量分别为（1.89±0.23）mg/L和（4.19±0.33）mg/L，均明显低于对照组的（2.67±0.45）mg/L和（5.53±0.61）mg/L，且与治疗前对比差异都有统计学意义（P < 0.05），表明盐酸米诺环素软膏在牙周基础治疗术后的应用能促使龈沟液EA和PGE2表达下降。

总之，盐酸米诺环素软膏在牙周基础治疗术后的应用能促使龈沟液EA和PGE2表达下降，也促进GI下降与PD减少，从而有利于提高疗效。

[参考文献]

[1] 罗焕娣，缪小青，李静，等.盐酸米诺环素软膏应用时机对超声龈下刮治治疗慢性牙周炎效果的影响[J].中国医药科学，2016，12（2）：203-205.

[2] Xu L，Wang Y，Nguyen VT，et al. Effects of Topical Antibiotic Prophylaxis on Wound Healing After Flapless Implant Surgery：A Pilot Study [J]. J Periodontol，2016，87（3）：275-280.

[3] 李亚平，徐琼辉.奥硝唑联合金栀洁龈含漱液治疗急性智齿冠周炎的临床观察[J].中国药房，2016，22（6）：737-739.

[4] 乔丽.基础治疗对慢性牙周炎临床疗效和龈下牙周致病菌的影响观察[J].中国现代药物应用，2016，13（4）：84-85.

[5] Da Rocha HA，Silva CF，Santiago FL，et al. Local Drug Delivery Systems in the Treatment of Periodontitis：A Literature Review [J]. J Int Acad Periodontol，2015，17（3）：82-90.

[6] 程美萍.盐酸米诺环素软膏治疗急性智齿冠周炎对冠周袋内菌群的影响及疗效观察[J].中国微生态学杂志，2015， 27（03）：293-295

[7] 彭澜，刘中林，王晖，等.老年牙周病患者感染病原菌的分布与相关因素分析[J].中华医院感染学杂志，2016，22（4）：900-901.

[8] 李艳红.盐酸米诺环素软膏、甲硝唑、碘甘油对牙周炎的临床效果分析[J].中国现代药物应用，2016，12（6）：139-140.

[9] 李峰，杨益华，李世豪.盐酸米诺环素软膏辅助治疗慢性牙周炎的療效研究[J].中国医刊，2015，16（1）：92-94.

[10] Jung DY，Park JC，Kim YT，et al. The clinical effect of locally delivered minocycline in association with flap surgery for the treatment of chronic severe periodontitis：a split-mouth design [J]. J Clin Periodontol，2012，39（8）：753-759.

[11] 邓金勇，李艳莉.盐酸米诺环素软膏治疗慢性牙周炎疗效观察[J].中国药业，2015，2（15）：126-127.

[12] 杨斌斌，冯贻苗.米诺环素治疗牙周炎与甲硝唑凝胶局部治疗牙周炎疗效对比研究[J].中国药物与临床，2015， 12（1）：75-77.

[13] Fu H，Hu X，Ding C，et al. Simultaneous determination of six antibiotics in disinfection products by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry [J]. Wei Sheng Yan Jiu，2012，41（2）：282-286.

[14] 韩冰.牙周基础治疗对侵袭性牙周炎患者牙齿稳固性的影响[J].中国药物经济学，2016，12（2）：120-121.

[15] 周立国，贾睿.牙周基础治疗对药物性牙龈增生的干预效果观察[J].社区医学杂志，2016，14（2）：35-37.

[16] 韩丽娟.即刻种植修复对慢性牙周炎患者的应用效果[J].国际医药卫生导报，2016，22（4）：478-480.

[17] 张杰.盐酸米诺环素软膏对慢性牙周炎患者龈沟液中超敏C反应蛋白及肿瘤坏死因子α的影响[J].中国乡村医药，2015，22（23）：31-32.

[18] Ikeda E，Inoue T，Asari S，et al. Local treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus conjunctivitis with short-term high-concentrated minocycline ointment[J].Jpn J Ophthalmol，2011，55（5）：576-578.

[19] Javed S，Kohli K. Local delivery of minocycline hydrochloride：a therapeutic paradigm in periodontal diseases [J]. Curr Drug Deliv，2010，7（5）：398-406.

[20] Xiang L，Ma L，He Y，et al. Osteogenic differentiation of human periodontal ligament cells after transfection with recombinant lentiviral vector containing follicular dendritic cell secreted protein [J]. J Periodontal Res，2014， 49（5）：554-562.

[21] Tagawa J，Inoue T，Naito M，et al. Development of a novel plasmid vector pTIO-1 adapted for electrotransformation of Porphyromonas gingivalis [J]. J Microbiol Methods，2014，105（7）：174-179.

（收稿日期：2016-08-23 本文编辑：张瑜杰）