瑞舒伐他汀治疗血管性痴呆的效果及对血管内皮功能的影响

南毛球　戴军　黄光辉　曹雄彬　刘雅芳

[摘要] 目的 探讨瑞舒伐他汀治疗血管性痴呆（VD）的效果及對血管内皮功能的影响。 方法 选取2014年12月～2016年3月湖北省黄石市中心医院140例符合纳入标准的VD患者作为研究对象，按照随机数字表法分为两组，每组70例。对照组患者给予常规治疗，观察组在对照组基础上给予瑞舒伐他汀辅助治疗，疗程均为3个月。采用简易精神状态评价量表（MMSE）评价患者认知功能。比较两组临床疗效、MMSE积分、血清内皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平。 结果 观察组患者总有效率高于对照组（87.1%和71.4%，P < 0.05）。治疗后，观察组患者MMSE积分较对照组升高[（20.7±2.4）和（18.9±2.8）分]，血清ET-1水平较对照组降低[（75.1±14.0）和（94.5±16.4）ng/L]，NO水平较对照组升高[（53.5±8.7）和（43.8±8.2）μmol/L]，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 瑞舒伐他汀治疗VD患者能提高有效率，能显著改善患者认知功能及血管内皮功能。

[关键词] 瑞舒伐他汀；血管性痴呆；认知功能；内皮素-1；一氧化氮

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（c）-0137-04

Effects of Rosuvastatin in the treatment of vascular dementia and influence on vascular endothelial function

NAN Maoqiu DAI Jun HUANG Guanghui CAO Xiongbin LIU Yafang

Department of Neurology， Central Hospital of Huangshi City， Hubei Province， Huangshi 435000， China

[Abstract] Objective To investigate effects of Rosuvastatin in the treatment of vascular dementia （VD） and influence on vascular endothelial function. Methods 140 patients with VD from Central Hospital of Huangshi City in Hubei Province met the inclusion criteria from December 2014 to March 2016 were selected as research objects， they were divided into two groups by using random number table method. Each group was 70 cases. The conventional treatment was used in control group， on the basis of control group， Rosuvastatin treatment was applied in observation group. The course of treatment was 3 months. Mini-mental state examination （MMSE） was employed to assess cognitive function. The curative efficacy， MMSE score， ET-1 and NO were compared between two groups. Results Total efficacy rate in observation group was higher than that in control group （87.1% and 71.4%， P < 0.05）. After treatment， MMSE score [（20.7±2.4） vs （18.9±2.8） points] in observation group was higher than that in control group， ET-1 [（75.1±14.0） vs （94.5±16.4） ng/L] in observation group was lower than that in control group， NO [（53.5±8.7） vs （43.8±8.2） μmol/L] in observation group was higher than that in control group， with statistical differences （P < 0.05）. Conclusion Rosuvastatin in the treatment of vascular dementia patients can improve the efficiency， can significantly improve cognitive function and vascular endothelial function.

[Key words] Rosuvastatin； Vascular dementia； Cognitive function； Endothelin-1； Nitric oxide

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是在各种脑血管疾病基础上发生的一种获得性智能损害综合征，患者常有记忆减退、认知功能缺损，呈进行性发展，其发病率随着老龄化趋势的加剧而逐年上升，给家庭及社会带来沉重负担[1]。据统计，中老年痴呆患者中阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）占50%～60%，VD占20%～30%，并成为导致人类痴呆的第二大疾病[2-3]。随着现代社会生活水平的不断提高，脑血管疾病发病率呈逐年升高的趋势，而VD作为重要的脑血管疾病并发症之一，其患病率在中老年人群中表现为高发态势，并且其随着年龄增高而显著上升。到目前为止，VD的治疗方法并不多，而且治疗效果也有限，因此探索新的VD治疗策略具有重要意义。研究显示，血管内皮功能紊乱在VD的发生、发展中扮演重要角色，VD早期治疗具有一定可逆性，逆转VD患者血管内皮功能紊乱可能成为新的VD治疗方法[4-5]。瑞舒伐他汀属于一种新型他汀类药物，不仅具有较好的调脂作用，还可以发挥一定的心脑血管保护效能，在心脑血管疾病中被广泛应用。本研究主要观察在常规治疗基础上给予瑞舒伐他汀辅助治疗VD的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

選取2014年12月～2016年3月湖北省黄石市中心医院收治的140例符合纳入标准的VD患者作为研究对象，依据随机数字表法分为两组，每组70例。所有患者均符合VD的相关诊断标准[6]：①存在明确的脑血管疾病，发病时间确切，并经头颅CT/MRI确诊；②脑血管疾病发病后3个月内出现记忆力减退、认知功能缺损等痴呆表现，持续时间≥3个月；③脑血管疾病与痴呆的因果关系确定。并排除意识障碍、失语、血液系统疾病、免疫系统疾病、阿尔茨海默痴呆、严重心肺及肝肾功能不全、交流障碍、治疗依从性差等患者。对照组患者男39例，女31例；年龄60～78岁，平均（66.8±9.3）岁；病程3个月～3年，平均（6.4±1.3）个月。观察组患者男41例，女29例；年龄58～80岁，平均（67.3±9.7）岁；病程3个月～3.5年，平均（6.9±1.5）个月。两组患者性别、年龄及病程等基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有患者对治疗方案均知情同意，自愿参与本研究，并签订知情同意书。

1.2 主要试剂名称

内皮素-1[ET-1（南京森贝伽生物科技有限公司，批号：1503422）]，一氧化氮（NO）酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（南京森贝伽生物科技有限公司，批号：150731）。

1.3 治疗方法

对照组患者给予常规治疗，主要包括应用抗血小板聚集、乙酰胆碱酯酶抑制剂、改善脑代谢、促进脑部血液循环、扩张血管等药物。观察组在对照组基础上给予瑞舒伐他汀（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20080240，规格5 mg/片，批号：1509003）辅助治疗，10 mg/次，每晚一次，口服，疗程均为3个月。

1.4 疗效评价及观察指标

治疗前后，采用简易精神状态评价量表（MMSE）评价患者认知功能，积分范围0～30分，积分越高，症状改善越明显。治疗3个月后，参考MMSE积分评价VD临床疗效，显效：患者治疗后MMSE积分增加≥3分；有效：患者治疗后MMSE积分增加1～2分；无效：患者治疗后MMSE积分增加<1分。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.0%。治疗前后，抽取患者静脉血，采用ELISA检测血清ET-1、NO水平。

1.5 统计学方法

采用统计学软件SPSS 16.0进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者总有效率高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 两组患者治疗前后MMSE积分比较

治疗前，两组患者MMSE积分组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者MMSE积分均较治疗前升高（P < 0.05），且观察组治疗后MMSE积分高于对照组（P < 0.05）。

2.3 两组患者治疗前后ET-1、NO水平比较

治疗前，两组患者ET-1、NO水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者ET-1、NO水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，与对照组比较，观察组患者ET-1水平降低，NO水平升高，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。

3 讨论

随着老龄化趋势的加剧，脑血管疾病的发生率逐年上升，而在脑血管疾病基础上发生的VD也呈不断上升趋势[7-8]。VD是指由脑血管相关疾病而引起的从认知功能损害到痴呆的一大类综合征，是常见的神经内科疾病之一。VD的临床表现主要以不同程度的智力障碍为主，同时还兼有记忆障碍、情感、性格以及局灶性神经系统症状和体征，并且其病程呈阶梯式进展。我国65岁以上人群痴呆发生率约为3.9%，其中VD约占据68.5%，位居首位，并且老年人每增加5岁，患病率约增加1倍，不仅影响患者个人的生活质量，而且给家庭和社会带来沉重负担[9]。目前，抗血小板聚集、乙酰胆碱酯酶抑制剂、改善脑代谢、促进脑部血液循环、扩张血管等药物是VD的常规治疗手段，早期给予治疗可以在一定程度上逆转病情，但对患者认知功能改善不明显，疗效有待进一步提高。

瑞舒伐他汀是一种新型的他汀类药物，除调脂作用外，还可通过抗血小板聚集、减轻炎性反应、促进毛细血管增生、促进神经再生等多种机制发挥脑保护作用[10]。李国前等[11]报道，瑞舒伐他汀预处理可以降低脑缺血而导致的神经细胞凋亡，从而发挥脑神经的保护作用。在他汀类药物治疗缺血性脑病治疗研究中，叶和平等[12]报道，与辛伐他汀比较，瑞舒伐他汀治疗缺血性脑卒中疗效更为显著，并且复发率更低。这些结果均说明瑞舒伐他汀对于改善脑缺血具有良好的临床效果。此外，张俊华等[13]报道采用瑞舒伐他汀治疗急性脑梗死合并颈动脉粥样硬化，不但可以有效抑制患者体内炎性因子，还能降低神经功能缺损程度，促进其神经功能恢复。魏红霞[14]报道，瑞舒伐他汀对于脑梗死患者，能有效增快脑动脉血流速度，明显加强神经功能恢复，具有更为理想的临床应用效果，这些结果说明瑞舒伐他汀在增加脑部血流供应及促进神经功能恢复方面具有较好的临床效果。VD发病的重要机制是脑部供血不足及神经衰退，瑞舒伐他汀具有重要的VD治疗理论基础。对此，本研究采用瑞舒伐他汀辅助治疗VD，与常规治疗组比较，其治疗总有效率明显提高，且治疗后MMSE积分显著升高，结果表明瑞舒伐他汀能提高VD的疗效，改善其认知功能。分析原因，VD的主要病因是脑血管供血不足所致，而瑞舒伐他汀可在一定程度上促进毛细血管及神经再生，从而改善脑组织血液供应，促进神经功能恢复[15]。

研究表明，血管内皮功能紊乱在VD的发生、发展中扮演重要角色[16]。ET-1和NO是临床研究较多反映血管内皮功能的指标。ET-1是由血管内皮分泌的一种缩血管物质，由21种氨基酸组成，是目前所知的缩血管作用最强的物质，可以直接作用于内皮下平滑肌细胞ET受体导致血管内皮平滑肌强烈收缩，其水平在VD患者中明显升高，并随病情改善而降低，可以动态反映血管内皮功能状态[17-18]。NO是一种内源性的内皮依赖性血管舒张因子，该因子在中枢神经系统疾病中的病理生理作用逐渐受到关注[19-20]。研究认为，NO具有抑制血小板聚集、减轻炎症反应和氧化应激反应等作用，且作为一种非经典的神经递质参与了突触可塑性形成、学习、记忆等过程[21-22]。与健康人群相比，VD患者NO水平明显降低，血管内皮功能受损，不利于疾病预后[23]。因此，改善血管内皮功能对VD治疗具有积极的临床意义。瑞舒伐他汀改善血管内皮功能的作用已经在其他相关疾病中得到证实[24-25]，但关于瑞舒伐他汀对VD患者ET-1及NO水平影响的研究甚少。本研究中，两组患者治疗后ET-1水平均有所降低，NO水平均有所升高，而与常规治疗组相比，瑞舒伐他汀辅助治疗组患者ET-1水平降低，NO水平升高，结果表明瑞舒伐他汀能够显著改善VD患者的血管内皮功能，这可能是该药物提高VD治疗效果的一个重要作用机制。

综上所述，瑞舒伐他汀辅助治疗VD的效果良好，治疗有效率高，能够显著改善患者认知功能及血管内皮功能，值得临床进一步研究。

[参考文献]

[1] Liu Q，Wang XJ，Zhang ZC，et al. Neuroprotection against vascular dementia after acupuncture combined with donepezil hydrochloride：P300 event related potential [J]. Neural Regen Res，2016，11（3）：460-464.

[2] 贾伟华，马颖，陈若陵，等.中国部分城乡社区老年痴呆症患病率及其影响因素研究[J].安徽医科大学学报，2012， 47（8）：944-947.

[3] 于焰，张娜，董佳梅，等.社区老老年人群痴呆患病率及其影响因素研究[J].中国全科医学，2012，15（23）：2685-2687.

[4] 欧春影，李传玲.血管性痴呆相关危险因素及其机制的研究新进展[J].中华临床医师杂志：电子版，2016，10（2）：248-251.

[5] 袁志华，丁琪，靳珊珊，等.丁苯酞治疗血管性痴呆疗效及安全性的系统评价[J].中华全科医学，2012，10（3）：356-358.

[6] 田金州，韩明向，涂晋文，等.血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准（研究用）[J].中国老年学杂志，2002，22（5）：329-331.

[7] Blanco-Martin E，Del Mazo-Sanchez S，Molano-Salazar A，et al. A study using positron emission tomography of a case of vascular dementia due to left thalamic haematoma，an example of the diaschisis phenomenon [J]. Rev Neurol，2016， 62（9）：408-410.

[8] 唐敏.舒血寧联合脑苷肌肽治疗血管性痴呆的效果观察[J].中国当代医药，2015，22（21）：81-83.

[9] 黄玮.血管性痴呆的发病机制研究进展[J].中国医药指南，2012，10（5）：62-64.

[10] 王新，王康琪，董燕，等.多奈哌齐联合瑞舒伐他汀治疗皮质下缺血性血管性痴呆临床研究[J].中国神经精神疾病杂志，2014，40（3）：176-179.

[11] 李国前，杨小霞，王杰华，等.瑞舒伐他汀预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用[J].中国临床药理学杂志，2013，29（6）：443-445.

[12] 叶和平，邓秀碧，罗静，等.瑞舒伐他汀与辛伐他汀治疗缺血性脑卒中的疗效比较[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（18）：44-45.

[13] 张俊华，于明，苏建华，等.瑞舒伐他汀对脑梗死合并颈动脉粥样硬化患者神经功能缺损及血清炎性因子水平的影响[J].临床神经病学杂志，2014，27（3）：196-198.

[14] 魏红霞.瑞舒伐他汀对脑梗死患者神经功能恢复及脑血流动力学的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2016， 19（16）：32-34.

[15] 宋晨晨，张楠，程焱，等.瑞舒伐他汀和美金刚对血管性痴呆大鼠内皮祖细胞的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（3）：299-302.

[16] 潘洁，徐运.血管性痴呆的病理生理学机制和药物治疗[J].国际脑血管病杂志，2010，18（8）：603-606.

[17] 李卫征，张慧敏，赵建民，等.丁苯酞软胶囊对血管性痴呆的临床疗效及对ET-1的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（21）：40-41.

[18] 殷耀义.高压氧联合美金刚、安理申治疗老年血管性痴呆患者血清学指标及内皮功能分析[J].海南医学院学报，2016，22（10）：999-1002.

[19] 邓远琼，邓远琪，刘伯胜，等.高血压及叶酸、维生素B12干预对脑梗死患者血管内皮功能和血同型半胱氨酸、一氧化氮水平的影响[J].临床神经病学杂志，2013，26（6）：411-414.

[20] 王英，王敏，王桂华，等.银丹心脑通软胶囊对血管性痴呆大鼠学习记忆能力及皮层反应性氮中介物含量的影响[J].中华神经医学杂志，2013，12（5）：466-469.

[21] 赵志坤，贾凤新，李桂，等.益智聪明方对血管性痴呆病人血脂及一氧化氮、内皮素水平干预的研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（7）：780-782.

[22] 马婧怡，张万鑫，陈虹，等.松果菊苷对血管性痴呆大鼠氧化应激损伤的保护作用[J].中国药理学通报，2014， 30（5）：638-642.

[23] 邹立华，曾庆祥，曾振强，等.高压氧联合活血填精补肾汤治疗血管性痴呆疗效及对一氧化氮的影响[J].中国中医药信息杂志，2015，22（12）：18-21.

[24] 段霄燕，任晓兰，余建中，等.瑞舒伐他汀对急性冠状动脉综合征患者介入后血管内皮功能、血清炎症因子和预后的影响[J].重庆医学，2015，44（1）：52-54.

[25] 张志杰，范彦夫，方红城，等.瑞舒伐他汀对代谢综合征患者血管内皮功能的影响[J].山东医药，2012，52（25）：83-84.

（收稿日期：2016-08-01 本文编辑：李亚聪）