嗜酸性粒细胞性胃肠炎的研究进展

赵翊迪，冯晓莹，宋青雅

(大连市医科大学附属第二医院 消化科，辽宁 大连 116023)

·综述·

嗜酸性粒细胞性胃肠炎的研究进展

赵翊迪，冯晓莹，宋青雅

(大连市医科大学附属第二医院 消化科，辽宁 大连 116023)

嗜酸性粒细胞性胃肠炎(eosinophilicgastroenteritis，EGE)是以嗜酸性粒细胞(eosinophilgranulocyte，Eos)弥漫性或节段性浸润消化道组织的慢性炎症性疾病，主要发生于胃及小肠，通常根据Klein分型分为3种，即黏膜型、肌层型、浆膜型。EGE的临床表现可根据Eos浸润部位及层次不同而呈现多样性。因此，临床实践中准确诊断EGE较为困难。目前，确诊EGE需满足3条标准：存在消化系统症状、经组织学检查明确Eos浸润胃肠道，并除外其他可引起胃肠道组织Eos浸润的疾病。目前EGE的治疗，以糖皮质激素为主。EGE是一种慢性疾病，并具有复发性，患者常需要激素维持治疗，而长期应用糖皮质激素增加了不良反应的发生，因此EGE的治疗方式优化就显得尤为重要，如口服不良反应较小的糖皮质激素布地奈德，或采用饮食限定联合无激素治疗等(白三烯抑制剂、硫唑嘌呤、肥大细胞稳定剂等)，均已在国内外研究中有所应用。本综述就EGE的诊断及治疗进展进行概述，旨在为临床实践中诊断及治疗EGE提供新的思路。

胃肠炎；粒细胞；诊断；治疗

嗜酸粒细胞性胃肠炎(eosinophilicgastroenteritis，EGE)是以胃肠道组织中嗜酸性粒细胞(eosinophilgranulocyte，Eos)异常浸润于胃肠道的慢性炎性疾病，是一类少见、诊断较困难的疾病。EGE于1938年由Kaijser初次报道，早期流行病学资料显示其发病率约为1～20/10万。然而，随着对该病了解的深入，在最新的研究中，这一数字已上升至8.4～28/10万[1-2]。在早期流行病资料中EGE在男性中更多见[3-4]，仅浆膜型常见于40岁左右的女性，但近期研究指出易患人群正由男性发病为主转变为女性发病为主[2]。早期流行病学调查发现，EGE多于儿童起病，并且常伴随至成年后的30～50年[3]，近期研究表明，我国高发年龄为40～50岁[5-6]。

1 概况

EGE以胃肠道散在病灶分布为特点。1970年Klein等[7]根据Eos浸润胃肠道组织深度分为3型：黏膜型、肌层型及浆膜型。而根据浸润的消化道部位的不同亦有区别，当Eos单纯浸润胃壁时，称为嗜酸粒细胞性胃炎(eosinophilicgastritis，EG)；浸润小肠、大肠组织时，称为嗜酸粒细胞性肠炎 (eosinophiliccolitis，EC)， 二者可单独发病或同时存在。在EGE患者中，黏膜型是最为常见的类型，早期研究指出其患病率占EGE总数的57%[3]。而近期研究表明，黏膜型在所有EGE患者中的占比已经上升至88%～100%[8]。

过敏因素与EGE的发病存在相关性，约45%～63%的EGE患者[1， 8]，存在食物、药物的过敏史。而64%的EGE患者合并有过敏性疾病，如支气管哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等[9]。此外，EGE的发病也与自身免疫状态有关，可合并自身免疫疾病，如：溃疡性结肠炎、乳糜泻及系统性红斑狼疮[10]等，此类患者为EGE的易患人群。在国外进行的一项动物实验中，高敏状态的小鼠模型可通过致敏原的反复刺激发展为EGE。基于此，有专家提出假设，EGE发病机制可能是机体对致敏原的免疫应答失调导致。除自身免疫因素外，EGE的发病还可能与高脂饮食、种族差异及体重指数(BMI)超标有关[8]。而同一家族内EGE患者的聚集，则提示其发病与遗传因素相关。此外，胃肠道感染及服用药物，也是EGE发病的诱因。

2 发病机制

目前EGE的发病已明确与IgE介导的过敏反应和Th2参与的迟发性变态反应有关。过敏原与这两种免疫反应关系密切，首先，过敏原可诱发B细胞分化产生大量IgE，可使嗜碱性粒细胞及肥大细胞的Fc片段结合，从而释放各种炎性因子。其次，过敏原也可诱发Th2细胞的增殖、活化及细胞因子释放(IL-4、IL-5、IL-13)。以上两者的同时作用促进了Eos的增殖、活化、趋化聚集及脱颗粒(主要以细胞毒性物质为主)。Eos趋化聚集后脱颗粒，释放的细胞毒性物质不仅损伤黏膜上皮细胞，还正反馈促进Eos和肥大细胞分泌大量的炎性因子，如IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞趋化因子3(eotaxin-3)，从而整体放大局部炎症级联反应。在众多炎症因子中IL-5起重要作用，其不仅促进Eos增殖、分化，还可引起上皮内胶原蛋白沉积增多，进而导致基底层增厚、局部纤维化。此外，Eos还可引起肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β(TGF-β)的高表达，而后者是促进上皮增生、组织重建及纤维化的重要因素。

3 临床特点及辅助检查

EGE的临床症状根据累及部位和层次不同而呈现多样化。但腹痛仍然是3种亚型中最常见的症状[4]。Eos浸润黏膜可表现为腹泻、呕吐、消瘦，较重者可出现贫血、低白蛋白血症等症状。当Eos浸润肌层可出现肠梗阻，而Eos累及十二指肠肌层时可引起十二指肠乳头功能异常，进而可造成胰腺炎及胆道梗阻。而Eos浸润肠壁浆膜层的患者常以腹胀为主要表现，严重的浆膜层患者可出现肠套叠等急腹症。

实验室检查的异常虽然不能充分诊断EGE，但可作为EGE有效的诊断线索。据报道，约70%的EGE患者外周血Eos增多[11]，并且浆膜型EGE患者较其他亚型具有更高的嗜酸性细胞绝对值(absoluteeosinophiliccounts，AECs)水平[11]。AECs的增高常提示预后不良，具有较高的复发风险[11]。其他辅助检查：约2/3的患者，IgE抗体水平及血沉增高。有文献表明，腹水中Eos嗜酸性粒细胞百分比大于90%具有较高的诊断价值。此外，在病因学诊断方面，对EGE患者的致敏物筛查，有助于患者的病因治疗及降低复发概率，通常皮肤点刺试验及Th2参与的皮肤斑贴试验是有效的检查手段，已在病案报道中应用，并有望提高识别EGE致敏原的整体预测价值。

EGE的影像检查同其临床症状一样，无特异性改变，但对于排除其他疾病具有一定意义。EGE的患者在CT影像中可表现为黏膜弥漫性增厚或结节样改变、腹腔积液及肠道梗阻等[12]。可结合实验室检查及临床表现与淋巴瘤、肉芽肿变相鉴别。对于EGE患者，内镜及镜下活检是诊断必要的检查手段，且后者更为具有确诊意义[13]，阳性率可达80%。研究表明，除黏膜型外，肌层型及浆膜型也常伴有Eos黏膜层的浸润。对此，有国外学者提出假设，EGE是由黏膜下层发病，并向内浸润(形成黏膜型)或向外浸润(形成肌型、浆膜型)进展的疾病[8]。值得注意的是，有研究表明，在内镜实践操作中，忽视对镜下阴性组织活检可造成60%的漏诊率[14]。因此，EGE患者初次行胃肠镜时，就应多部位多点活检。国内外研究中，尚缺乏对内镜下各部位活检阳性率的比较。对于那些病理活检物阴性的患者，但在临床仍高度怀疑EGE，再次行内镜检查并增加活检部位可减少漏诊率。研究表明，对于Eos浸润层次较深的患者，在超声内镜引导下进行细针穿刺活检，将更具有确诊意义。

4 诊断及鉴别诊断

目前对EGE的临床诊断尚无统一标准，但在国内外研究中多采用Talley诊断标准，需要3个要素:①存在消化系统症状;②组织学证据表明Eos浸润于一处或多处胃肠道组织;③除外其他可以导致组织及血液Eos增多的疾病。可引起Eos增高的疾病较多，主要包括：①寄生虫感染；②炎症性肠病；③幽门螺旋杆菌(Hp)感染;④特发性高嗜酸粒细胞血症(idiopathichypereosinophilicsyndrome，IHES); ⑤多发性结节性动脉炎及其他自身免疫性疾病;⑥药物：硫唑嘌呤、依那普利、利福平、干扰素-α、他克莫司、金制剂等[15]。

组织嗜酸粒细胞计数的检测是诊断的基石。国内外研究中，通常以活检物中嗜酸性粒细胞绝对值≥20个/HP作为诊断依据[9，16]。组织学的Eos异常浸润是目前诊断EGE的主要依据。但国外学者提出，EGE的致病不仅与浸润黏膜及淋巴滤泡的Eos有关，还与细胞外沉积的Eos基质蛋白相关，因此，Eos基质蛋白的多少可以反映活化的Eos脱颗粒的水平，进而可以用来评估组织的损伤程度。基于此，对Eos基质蛋白水平的检测可为EGE确诊提供依据。国外一篇对EGE患者内镜特点的研究指出：黏膜绒毛脱失、腺体增生/脓肿形成、黏膜上皮退化及再生普遍存在于EGE患者中。基于此，在诊断EGE时应将主观组织学印象及客观Eos组织浸润数目相结合[17]。

5 治疗进展及预后

EGE治疗可分为内科治疗、外科治疗及其他治疗。内科治疗包括药物治疗及饮食治疗。虽然有30%～40%的患者可以自发性的缓解[11]，但大多数的患者仍需要持续的治疗。对于药物治疗，目前有多种治疗方案被提出，其中以糖皮质激素治疗最为常用[4]。

5.1 饮食治疗 饮食治疗方案是根据EGE患者的过敏原检测结果制定的。入院后，即行过敏原测定，根据结果，应用目标限定饮食(targetedeliminationdiet，TED)。如过敏物有很多或没能检出时，则可应用经验性限定饮食，如：要素饮食(elementaldiet，ED)和6种食物限定饮食(sixfoodeliminationdiet，SFED)，6种食物包括牛奶、大豆、鸡蛋、小麦、坚果及鱼贝类。Lucendo等[18]认为，准确的饮食治疗方案可改善大多数EGE患者的症状，特别应用要素饮食方案的患者，临床缓解率可达75%。然而，有学者对饮食治疗的高缓解率提出质疑，认为该疗效并未在组织学上得到证实，临床症状的减轻不能代表疾病的治愈。而且，并非所有EGE患者对饮食治疗有良好治疗反应。黏膜型的患者已明确与食用过敏原有关，此类患者对饮食治疗反应良好。而肌层型及浆膜型患者与食物过敏原联系较弱，且发病率原低于黏膜型，对饮食治疗反应不佳。综上，在EGE的治疗中单纯给予饮食治疗是不足的，还需结合其他药物治疗，但其应作为EGE的基础治疗。

5.2 药物治疗

5.2.1 质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPI)及根除HpPPI已被证实可减少Eos在十二指肠浸润范围。这可能与PPI阻断IL4/12活化有关[19]。Hp的根除治疗目前被认为可以诱导治疗EGE[20]。克拉霉素，通常用来治疗Hp相关性溃疡，并且具有一定自身免疫调节作用，可凭借抑制T细胞增殖从而诱导Eos凋亡。基于此，有研究将克拉霉素及PPI作为激素依赖型患者，缓解后的维持治疗[21]。

5.2.2 糖皮质激素 泼尼松是临床中常用的糖皮质激素，也是EGE诱导缓解的主要药物。治疗作用主要体现在诱导Eos凋亡及抑制趋化，并且诱导缓解有效率高达90%[3-4，9]。推荐剂量为0.5～1mg/(kg·d)，诱导缓解用药通常为2周，并在6～8周内逐渐减量。有学者对3种亚型进行分组并给予糖皮质激素，浆膜型疗效最好[22]。基于激素治疗较高的有效率，对于初始治疗即无效的患者，应再次明确EGE的诊断及分型。据报道，EGE患者中激素依赖型约占20%[9]，需要以低剂量皮质激素维持治疗。然而，众所周知，长期应用激素易带来相应的不良反应。因此，对此类患者给予无激素治疗或激素替代治疗来说是十分有益的。布地奈德，已证实在EGE诱导缓解及维持治疗中有效[14， 23]，这由于其与激素受体具有较高的亲和力，因而不良反应低于其他激素。国外相关研究，推荐起始剂量为9mg/d，在长期维持治疗中可逐渐减量至6mg/d。相对于其他糖皮质激素，其优势在于安全性。从长远角度来看有利于EGE患者的长期用药，尤其适用于激素依赖性的患者。

5.2.3 其他药物治疗 硫唑嘌呤是常见的免疫抑制剂，可用于器官移植后及自身免疫疾病的治疗，是T细胞及B细胞的免疫调节剂。多用于难治性EGE及激素依赖性患者，国外研究推荐起始剂量2～2.5mg/(kg·d)，低于此剂量可能无效。

孟鲁司特是选择性白三烯抑制剂，通常被用来治疗咳嗽型哮喘。国外研究已证实在EOS疾病的治疗中有效，其中包括EGE[24]。单独使用或在诱导缓解期或持续缓解期，联合激素，均可获得较好的疗效。此外，激素依赖型EGE患者亦可获得良好疗效。国外推荐剂量为5～10mg/d。

色甘酸钠是一种肥大细胞稳定剂，可以阻止其释放炎症介质及进一步活化EOS。有学者认为，其仅对部分患者有效，其中原因未知。推荐剂量为200mg每次，每日3～4次口服。

酮替芬是第2代H1受体组织阻滞剂并同时兼有调节肥大细胞脱颗粒的作用。可作为激素及孟鲁司特治疗无效的EGE患者替代治疗[4]，推荐起始剂量1～2mg，每日2次，口服。

生物制剂，美泊利单抗(抗IL-5)已证实可以改善组织Eos浸润及外周血Eos的增高，但仍有部分患者用药后症状却无明显缓解[12]。基于此，国外学者建议将美泊利单抗作为复发性IHES的首选治疗，不应作为EGE的一线治疗。奥马珠单抗(抗IgE)同美泊利单抗一样可改善Eos在组织中的浸润，但对血清IgE>700IU/ml的EGE患者疗效欠佳。英夫利昔单抗(抗TNF)已在报道中明确，对难治性EGE患者诱导缓解作用明显，如出现耐药，则可应用阿达木单抗[25]亦可达到诱导缓解的作用。

5.3 外科手术治疗 外科手术适用于症状重且内科治疗不能缓解的患者，常在合并有穿孔、肠套叠、肠梗阻等急腹症时采取。据报道，约40%患者的在病程中需要手术治疗，但近半数的手术后患者，症状可能仍有持续。因此，单纯的外科治疗是不足的；手术治疗后，仍应进行内科治疗，并根据症状调整用药及剂量。

5.4 其他治疗 注射丙种免疫球蛋白及干扰素α在难治性及激素依赖性患者的治疗方面有效[10]。此外，粪菌移植已证实在EGE治疗中有效，特别是存在腹泻症状的患者，甚至可以在联合激素治疗前作为初始治疗应用[26]。

目前EGE的首要治疗目标为短期内临床症状的缓解[18]。而组织学上的完全缓解，通常迟于症状上的改善，并因患者个体的不同而存在差异。因此，临床症状的缓解并不意味着组织学完全改善。基于此，对EGE患者的长期随访及病情评估就显得尤为重要。

EGE是一种慢性炎性疾病。deChambrun等[11]发现EGE的进展形式与其分型有关。通常有3种进展形式：无复发性(42%)，通常见于浆膜型的患者。复发-缓解性(37%)，常见于肌层型的患者。慢性持续性(21%)，通常见于黏膜型的患者。因此，对于初发的患者，EGE的亚型诊断就显得尤为重要，准确诊断有助于对患者的预后评估。血液中AECs值可作为独立性数据来预测复发。此外，一些回顾性研究发现，当患者存在低龄(<20岁)及疾病已复发的因素时，其复发率由60%升高至80%[9]。

EGE是慢性的消化系统疾病，根据Eos的浸润部位及深度不同，而存在多样化的临床表现。与其他消化系统疾病类似，其诊断需要临床症状及组织学多重标准，并对实验室、影像学及内镜下表现进行综合评估。并根据疾病初发时症状的严重程度及有无并发症，而选择不同的治疗方案，根据治疗反应进行方案的相应调整。诱导缓解后的维持治疗，最好是小剂量或无激素的安全的治疗药物。未来的EGE治疗研究需要去对不同治疗方式的疗效及安全性进行权衡，并对其治疗后的复发进行预测。这将为临床决策制定及后续维持治疗方案选择提供理论依据。

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赵翊迪，Email:fxy19692008@hotmail.com

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1004-583X(2017)08-0733-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.021

2017-03-02 编辑:武峪峰