HBV/HCV感染诱导肝细胞癌的病理机制

王月姣， 宋海燕， 邢练军， 季 光， 郑培勇

(1 上海中医药大学附属龙华医院 脾胃病二科， 上海 200120； 2 上海中医药大学脾胃病研究所， 上海 200032)

HBV/HCV感染诱导肝细胞癌的病理机制

王月姣1,2， 宋海燕2， 邢练军1,2， 季 光2， 郑培勇2

(1 上海中医药大学附属龙华医院 脾胃病二科， 上海 200120； 2 上海中医药大学脾胃病研究所， 上海 200032)

肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一。手术是小肝癌的首选治疗方法，但晚期以及术后复发转移仍然缺乏有效治疗手段，导致其病死率高居不下。持续性肝炎病毒感染以HBV和HCV感染为主，是诱导HCC发病的最主要原因。肝炎病毒通过多种信号转导机制改变肝细胞基因表达、阻止或改变免疫反应、调控肝组织微环境，从而促进HCC的发生发展。概述了HBV和HCV感染诱导HCC的病理机制，以期对HCC的防治新途径的开发有一定启示作用。

癌, 肝细胞； 肝炎病毒； 综述

肝细胞癌(HCC)是肝脏原发性恶性肿瘤，全球发病率在肿瘤中位居第五，病死率在恶性肿瘤中位居第三，在我国位居第二。HCC主要分布在东亚和撒哈拉以南等非洲地区，在中国HCC发病率及病死率均占全球50%以上[1]。由于进展快、复发转移率高，除较早期小肝癌切除手术外，迄今仍无有效治疗方法。HCC致病危险因素包括自身遗传因素和外界环境因素(如病毒感染、黄曲霉毒素、酒精等)，是多因素、多途径长期共同作用的结果。HBV和HCV感染是全球范围流行的传染性疾病，是导致HCC的最主要危险因素，研究[2]表明世界上高达80%的HCC发生由慢性HBV和HCV感染导致。

HBV和HCV诱导HCC的病理机制既有共性，也有特异性。HCC发生是一个长期慢性的疾病过程，当人体感染HBV或HCV后会发展成慢性肝炎，80%以上的患者会逐渐发展成纤维化、肝硬化，最终进展为HCC，经历这个过程约为20～30年[3]。HBV或HCV对肝细胞的影响并非经过直接的细胞毒性机制，而是持续复制引起的免疫反应导致肝损伤，诱导炎症和修复，最终促进HCC的发生。在这个慢性炎症过程中，HBV通过整合入宿主DNA或表达其编码的蛋白直接或间接地促进肿瘤发生发展的信号通路活化、免疫逃逸、上皮细胞向间充质细胞转化及肿瘤细胞干性转变等，促使HCC发生发展。而HCV基因组虽然无法整合至宿主染色体引起基因突变，但其在体内不断变异逃避免疫清除，长期复制，导致慢性炎症、肝细胞死亡及纤维化，反复再生导致肝细胞基因突变不断积累演变为HCC。

1 HBV诱导HCC的机制

HBV属嗜肝DNA病毒科，为含3.2 kb部分双链环状DNA包膜病毒，仅对人和猩猩有易感性。HBV基因组含有4个重叠的开放读码框，命名为S、C、P和X区，分别编码HBsAg、HBcAg、核酸聚合酶和HBV-X蛋白(HBx)。大量研究[4-5]表明HBx是多功能调节因子，与宿主相关因子协作共同发挥调控信号转导通路、细胞周期和凋亡、蛋白降解、调节抑癌基因和原癌基因表达等作用，在肝癌转化和恶性转移过程中扮演关键角色。另外，病毒DNA整合到宿主基因组、HBV基因变异等是HBV感染导致肝癌发生发展的主要途径[6]。

1.1 HBV基因整合促进HCC的机制 HBV整合到宿主细胞染色体中，造成基因组不稳定性，增加了相邻基因整合位点的表达。流行病学调查[7]表明，HBV携带者较非携带者发生HCC的危险程度提高10倍。基因组分析表明，几乎所有HBV相关的HCC细胞基因组中都有HBV整合，HBV整合发生在肝癌组织中(86%)高于相邻非肿瘤组织(30.7%)。HBV整合数量与患者血液中的HBsAg、AFP水平相关，整合程度高可导致患者生存时间缩短[8]。DNA整合序列和插入宿主基因的位点在不同HCC患者中不尽相同，引起不同基因缺失、移位、重排，多数为多个位点的整合。基因组不稳定分析[9]表明，HBV整合位点相邻位置上致癌基因改变表达增加、染色体数目畸变和突变抑癌基因数目显著增加(如TP53、RB1 cdnk2a和T3)可导致细胞异常增殖。在HBV相关肝癌中，HBV和黄曲霉毒素B1的相互作用可使TP53基因突变的比例高达50%[10]。 HBV相关的HCC中，致癌关键基因HBx的整合是HBV整合入宿主细胞过程中最重要的一步。HBx基因整合入宿主基因组后，使野生型抑癌基因TP53发生突变，是原发性肝癌中最常见的突变基因，发生率约25%～30%[11]。突变的TP53与慢性HBV感染协同增加肝癌风险，使肿瘤具有较高的恶性潜能[12]。在TP53基因突变中高达75%为错义突变，可引起慢性炎症和氧化损伤，是常见的癌症影响因素[13]。

1.2 HBV基因型和基因变异对HCC的影响 HBV基因型目前被分为9种(A～I)，在人群感染的分布上与地理分布及种族有关。在亚太地区以B和C型为主，因此多数报道HCC相关的基因型主要涉及上述两型。由于C型HBV更易诱导DNA双链断裂和活性氧积聚使DNA同源重组，从而增加染色质重排，造成DNA损伤，因此较其他基因型HBV促进HCC形成和进展更迅速[14]。

研究[15]发现，HCC伴HBV感染患者中的HBV基因存在一些特有变异，推测HBV基因变异与HCC的发生发展有关。发生在基本核心启动子区的基因组的A1762T/G1764A双突变使HCC患病危险增加了1.7～10.6倍，与C1653T和G1613A点突变等共同增加HBeAg阳性患者的HCC危险率，可预测80%的HCC发病[16-17]。在HBeAg阴性样本中，D型HBV前核区域T1858C突变与肝肿瘤的进展程度正相关[18]。发生在HBV前S区的突变显著增加了HCC的发生危险率，其中在前S1区的S98T氨基酸变异与肝纤维化到硬化继而到HCC的进展呈正相关[19]。在HCC发生过程中，前S2区的突变促进HBsAg在内质网积聚，导致内质网和氧化应激造成肝细胞出现毛玻璃样变性，进而促使周期素A (cyclin A)表达，引起肝细胞结节性增生和细胞转化，促进癌变[20-21]。

2 HCV诱导HCC的机制

HCV是一种单股正链RNA病毒，全长约9.6 kb的基因组编码包括核心蛋白(C蛋白)、包膜糖蛋白E1和E2结构蛋白，以及非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)，在E2与NS2之间的p7是离子通道，能促进病毒的组装[22]。HCV感染者的肝硬化发生率是HBV感染者20余倍[23]。此外，HCV蛋白具有直接致癌作用，可导致大量宿主细胞信号通路的失调，尤其是与细胞增殖、凋亡、代谢、免疫反应、氧化应激等相关的致癌信号通路。如核心蛋白、NS3、NS5A和NS5B可干扰DNA修复、细胞增殖和凋亡等过程诱发肝癌的发生，核心蛋白亦可结合许多转录因子调控宿主基因表达[24]。

2.1 HCV核心蛋白促进HCC的机制 HCV核心蛋白可通过抑制抑癌基因p53蛋白的合成、p21蛋白激酶抑制剂、细胞周期相关转录因子E2F-1以及肿瘤抑制基因Rb的磷酸化来增强细胞增殖[25]。HCV核心蛋白诱导IL-6、信号转导蛋白GP130、瘦素受体和转录酶激因子蛋白的过度表达，反过来又可能下调c-myc和cyclin D1的转录酶激因子3下游信号途径[26]。体外研究[27]显示，HCV核心蛋白也可通过调节β-catenin多个上游分子来激活Wnt/β-catenin的级联反应，从而促进细胞增殖。此外，HCV核心蛋白能够通过抑制caspase-8和过表达细胞FADD样IL-1转换酶抑制免疫介导的细胞凋亡，并能刺激细胞产生TGFβ2和血管内皮生长因子蛋白β1增加血管生成[28-29]。

2.2 HCV非结构蛋白促进HCC的机制 HCV NS3蛋白是一种多功能蛋白，可发挥蛋白酶、解旋酶和NTPase活性作用。NS3可结合p53抑制其活性，进而抑制p21的转录，导致细胞增殖失控，促进肝癌的发生[30]。NS3也可上调与p53结合的原癌基因蛋白MDM4的表达水平从而抑制p53。NS3可通过反式激活调控宿主细胞内多种基因表达，包括与细胞增殖等有关的基因，促进HCC的发生。NS5A蛋白可绑定更多的细胞蛋白，调控细胞转录信号，改变宿主微环境[31]。NS5A 可通过磷酸化失活糖原合成酶激酶(GSK)3β使β-catenin稳定不被降解并在核内积聚[32]。HCV NS5B RNA依赖的RNA聚合酶可与Rb 形成复合物，下调Rb的表达水平及其对DNA损伤的修复反应[33]。

2.3 HCV基因型对HCC影响 HCV可分为7种基因型(1～7)及多种亚型。不同基因型对IFN敏感性不同, 其中2型和3型感染者对IFN为基础的治疗具有较高的持续病毒学应答，1和4型持续病毒学应答低，5和6型居中[34]。早期研究[35]显示，1b型患者发生HCC的危险性更高，约为其他基因型HCV患者发病风险的2倍。但近来的一项研究[36]表明3型患者更易于促进疾病进展为肝硬化和HCC。

3 其他相关机制

3.1 RNA相关机制 近年来研究显示在病毒相关的HCC中，部分miRNA出现异常，提示其在HCC形成中发挥作用[37]。在HBV感染导致的HCC中，miRNA-602、miRNA-143、miRNA-29a、miRNA-196a和miRNA-148a表达增加，促进肝癌细胞侵袭、迁移[38-41]；miRNA-661、miRNA-373、miRNA-148a和miRNA-16表达降低，影响靶向因素相关的转移与肿瘤的生长[42]；早期HBV阳性肝癌患者血清中miRNA-122、let-7b水平增加可作为区分不良结节的标记[43]。miRNA在HCV相关HCC发病中的机制是通过对几种miRNAs的表达控制来进行的，如miRNA-122直接结合病毒RNA有利于HCV复制；HCV影响miRNA-130a 和miRNA-21的表达IFN信号通路，导致免疫逃避[36]。miRNA-122是肝脏特异性的microRNA，具有调节影响p53稳定性的细胞周期素G1及影响化疗作用，在包括HCV在内相关的大多数HCC样本中其水平下调[44]。但不论是HBV相关性或HCV相关性肝癌组织和肝癌细胞系中，miRNA-206均呈低表达水平且与侵袭性的临床病理特征相关，通过上调miRNA-206 表达可抑制肿瘤细胞增殖及侵袭能力[45]。miRNA-206 可直接或间接影响Notch3、Bax、Bcl-2、Hesl、p57、MMP-9 靶基因，进而诱导HepG2 细胞周期停滞并抑制细胞迁移[46]。

3.2 肝细胞内环境代谢与肝癌发生的关系 活性氧簇(reactive oxygen spieces，ROS)在肝脏主要由线粒体产生，当产生多于清除时则发生氧化应激，诱导组织炎症、纤维化、凋亡坏死等。HBx和HCV核蛋白可通过改变线粒体离子通道使膜去极化或降低呼吸链功能促进ROS的产生。ROS可直接结合细胞造成DNA损伤，并可诱导细胞产生ROS敏感的转录因子，刺激病毒复制和细胞生长，促进肿瘤的发生。内质网是Ca2+储存的主要细胞器，HBV和HCV大量复制时，改变Ca2+稳态，诱导内质网应激反应，同时也影响线粒体膜电位促进ROS产生[47]。许红霞等[48]研究发现HBV能阻碍蛋白折叠，从而引起未折叠或错误折叠蛋白的累积，引发细胞内质网应激。体内体外实验[49]均证实HCV蛋白可诱导内质网未折叠蛋白反应。参与内质网应激的分子伴侣葡萄糖调节蛋白GRP78、GRP94在至少10种不同的癌症中表达增加, 尤其在HCC、肺癌以及乳腺癌最为明显。持续病毒感染时，内质网未折叠蛋白反应效应失代偿，激活细胞自噬作用以促进未折叠蛋白的降解。自噬功能有利于细胞活性维持及病毒持续复制，也是HCC发生发展的危险因素[50-51]。

3.3 肿瘤干细胞相关机制 肿瘤干细胞在HCC发生发展和转移中均发挥重要作用，近年来肝炎病毒被发现也可促进HCC的干细胞性特征和标记物表达[52]。HBV相关HCC临床样本研究[53]显示，HBx表达与上皮细胞黏附分子(epithelial cellular odhesion moleclu,EpCAM)阳性肿瘤细胞、活化β-catenin信号通路、肿瘤恶性程度显著正相关。HBx可促进干细胞标记物同源蛋白转录因子NANOG、Krüppell样因子4(KLF4)、转录因子OCT4、癌基因MYC以及干细胞相关标记物EpCAM、β-catenin的表达，其中HBx可能通过EpCAM基因去甲基化诱导其重新在肝细胞中表达[54]。在HCC皮下种植瘤中，仅

EpCAM阳性细胞产生侵袭性肿瘤，提示EpCAM阳性细胞具有肿瘤干细胞的特征。HCV感染也与肿瘤干细胞诱导有关，感染HCV的细胞有CD133、LIN28、MYC等干细胞标记表达增加的特征。HBV和HCV均可促进miRNA-181成员的表达，后者具有上调EpCAM的作用，在胚胎肝脏及在AFP阳性HCC中高表达，提示肝炎病毒具有促进肿瘤干细胞特性的作用[55]。有研究[56]发现HBV相关肝癌患者的癌症组织中胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白(insulin-like grouth factor2 mRNA binding protein,IMP)3和胰岛素样生长因子(IGF)2的表达均显著增强，其与患者的病理分期、组织分化、浸润及转移等均有密切相关性，同时IMP3 及IGF2 的表达具有显著相关性。因此通过对IMP3 作用机制的探讨与研究，可将其作为临床癌症诊断和治疗的靶向分子。

3.4 免疫性相关性机制 HBV和HCV感染人体后最初是引起一系列的炎症免疫反应。近年来研究[57-59]显示，乙型肝炎患者体内检测出多种高效价的自身抗体。 黄传钟等[60]研究结果分析得出辅助T淋巴细胞(Th)17细胞所分泌的IL-17A，以及IL-6 在肝癌组织中的表达与非癌组织比较有显著性升高，而IL-2、IL-4、IFNγ 则在非癌组织中高表达。因此在肝癌Th17 细胞的分化过程中，IL-6 可能起促进作用，而IL-2、IL-4、IFNγ则可能起抑制作用。而国外研究[61]亦表明HBV和HCV感染均可引起Th17细胞水平增高。但其具体机制尚不明确。乔莹等[62]通过实验表明HBV感染或生长因子TGFβ1刺激使肝细胞中诱导性脱氨酶表达上调>10倍，TGFβ1刺激组较非刺激组引起HBV基因组高突变， 诱导性脱氨酶不但可诱导HBV基因突变，同时可诱导细胞抑癌基因p53等肿瘤相关基因的外显子或内含子突变，突变频率分别为0.82/10 000和0.73/10 000，远高于对照组。p53在抑制癌症方面发挥关键作用，如p53氨基酸产生突变、失去蛋白酶活性，可导致其抑癌功能缺失引发细胞癌变。

4 小结

全球有约20亿人感染HBV，有超过1.8亿人感染HCV。世界卫生组织将降低HBV、HCV感染作为减少HCC发病率的主要途径。对于慢性病毒性肝炎患者，抗病毒治疗也可减少肝癌发生的危险[63]。近年来，HBV疫苗接种、血液相关制品的筛查、一次性医疗器械重复使用的控制等措施减少了肝炎病毒感染，有效抗HCV的新药上市显著降低了慢性丙型肝炎患者的肿瘤发生率。但HBV疫苗和HCV药物的应用仍未在世界范围内广泛普及，且有很多对疫苗不应答者或抗HCV药物仅对某些亚型有效。因此目前肝炎病毒仍然是HCC的主要病因，其诱导过程是长期多因素参与的复杂演进过程，而探明肝炎病毒相关HCC发生发展的分子机制，发现新的靶向治疗并将之应用于临床实践仍然任重而道远。

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(本文编辑：林 姣)

Pathogenesis of hepatocellular carcinoma induced by HBV and HCV infection

WANGYuejiao,SONGHaiyan,XINGLianjun,etal.

(SecondDepartmentofGastroenterology,LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200120,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors worldwide. Surgery is the preferred therapy for patients with small HCC; however, there still lack effective therapies for advanced HCC and postoperative recurrence and metastasis, leading to its high mortality. Persistent hepatitis virus infection, mainly hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infection, is the most important cause of HCC. Through various signal transduction mechanisms, hepatitis virus changes gene expression in hepatocytes, blocks or alters immune response, regulates the microenvironment in the liver, and thus promotes the development and progression of HCC. This article reviews the pathogenesis of HCC induced by HBV and HCV infection, in order to provide new approaches for the prevention and treatment of HCC.

carcinoma, hepatocellular； hepatitis viruses； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.040

2017-01-20；

2017-02-20。

国家自然科学基金(81202667)；上海市科委自然基金(972)

王月姣(1990-)，女，主要从事中医药防治慢性肝病研究。

邢练军，电子信箱：xingdoctor@126.com。

R735.7; R512.6

A

1001-5256(2017)07-1381-06