肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病的关系

肖 丽， 杨 玲

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 消化内科， 武汉 430022)

肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病的关系

肖 丽， 杨 玲

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 消化内科， 武汉 430022)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种常见的多因素参与的肝脏疾病，其发病率在全球逐渐上升。近年来发现肠道菌群参与了NAFLD的发生发展，从肠道菌群的影响因素、肠道菌群及其代谢产物在NAFLD发生发展中的作用等方面，综述了肠道菌群与NAFLD的关系，指出针对肠道菌群及其代谢产物的干预策略可能是预防和治疗NAFLD的新靶点。

肠道菌群； 脂肪肝； 代谢； 综述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在世界范围内已成为慢性肝病的常见病因。研究显示肠道菌群具有调控能量平衡和脂肪沉积的功能，一旦肠道菌群失调则可通过影响其代谢产物及肠道通透性加剧NAFLD的发生与进展。

1 肠道菌群与NAFLD的关系

1.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD作为一种获得性代谢应激性肝损伤，不但在中国已经替代乙型肝炎成为最常见的慢性肝病[1]，而且也逐渐成为美国肝移植的最主要病因之一[2]。NAFLD的危险因素包括肥胖、2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征、年龄、性别等[3]。目前，NAFLD的发病机制尚不十分清楚，过去的“二次打击学说”被认为是NAFLD发病机制的经典学说，但近年研究更倾向于其发病机制是“多重打击”的结果。“多重打击”包括遗传环境差异、胰岛素抵抗、肠道菌群紊乱、慢性氧化应激、脂质代谢改变、炎症细胞因子和脂肪因子与免疫的改变等[4]。

1.2 肠道菌群 肠道菌群是一个与宿主存在共生关系的复杂生态系统，包含1000～1500种约10～100万亿细菌，是人体细胞数量的10倍，是人体基因组的150倍。每个人至少有160种优势菌群，超过99%均为细菌，其中厚壁菌门和拟杆菌门是人类肠道菌群中的2个主要菌门，占有量>90%。其他丰度较低的门类有放线菌门、变形菌门、疣微菌门和产甲烷古菌等[5]。在不同宿主个体间，不同微生物类群的相对含量和菌株种类存在很大差异。但是就个体而言，菌群的构成随着时间和环境的变化而保持相对稳定[6]。影响微生物菌群差异的因素包括宿主的年龄、基因、生活环境、饮食习惯和抗生素的使用等。

1.3 肠-肝轴 1998年Marshall提出了“肠-肝轴”概念。前肠是肝和肠道共同的胚胎起源，二者在解剖和生物学功能上存在内在联系。解剖学上，肝和肠道通过门静脉相互关联，肝脏70%～75%的血液供应经门静脉来自于肠道，肠道的一系列细菌及其代谢产物以及环境毒素等通过门静脉回流至肝脏。肠道菌群失调会导致肠道黏膜屏障受损，通透性增加，大量细菌及其代谢产物、细胞因子等经门静脉进入肝脏，超出肝内单核巨噬细胞系统的处理能力，引发细胞因子级联反应，导致免疫反应失控，引起大量炎症介质释放，进一步加重肝损伤及病情进展[7]。这一系列免疫炎症反应导致NAFLD的发生和进展。

2 肠道菌群失调的因素

影响肠道菌群失调的因素有很多，主要包括饮食、酒精、抗生素、遗传基因等。

2.1 饮食 肠道菌群的构成与饮食关系密切。饮食可快速有效地改变菌群的结构和活性，短期内完全进食动物或植物膳食的个体间，菌群结构及微生物基因表达存在显著差异[8]。高脂饮食会减少菌群多样性，增加厚壁菌门与拟杆菌门的比率，显著提高肠道能量收获效率，上调小肠脂质代谢相关基因水平[9]。

2.2 酒精 酒精与小肠细菌过度生长、肠道通透性增加、微生物产物移位、增加血清水平和IgA的肝沉积有关[10]。研究[11]显示酒精处理的小鼠肠道菌群的厚壁菌门丰度减少，拟杆菌门和疣微菌门的相对丰度增加。移植来自严重酒精性肝病患者的肠道菌群的小鼠表现出更严重的肝脏炎症，其肝内T淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞数目增加，肝坏死更严重，肠通透性更高，细菌更易移位[12]。对患有酒精性肝硬化受试者的粪便微生物群的16S rRNA基因进行分析[13]，与健康对照受试者比较，结果显示拟杆菌属丰度降低，变形杆菌属和梭杆菌属的丰度增加。由此可知，酒精可以改变肠道微生物组成，增加肠道通透性和菌群移位。

2.3 抗生素 广泛使用抗生素可导致共生细菌内的抗生素抗性基因的丰度增加，并可以转移到入侵的病原体，使得细菌感染的治疗复杂化[14]。在C57B/L6J小鼠模型中，早期使用抗生素可以通过改变肠道菌群的构成来影响宿主的能量代谢和脂肪沉积[15]。作为人类抗生素治疗的结果，肠道菌群整体多样性的丧失和某些情况下单细菌群的丢失，可能与增加胃肠道感染以及幼儿的体质量和肥胖有关。

2.4 遗传基因 宿主基因对肠道菌群的构成有重要影响。小鼠和人类的微生物组具有大量的直系同源基因，小鼠的数量性状基因座分析揭示了调节菌群组成的特定基因区域的存在[16]。宿主遗传基因影响人类肠道微生物组的组成，随之影响宿主代谢[17]。Folseraas等[18]研究发现基因FUT2与厚壁菌门丰度的明显增加和变形菌门的显著减少相关联。Knights等[19]发现NOD2基因变异增加肠道肠杆菌科，而NOD2基因多态性可增加NAFLD肝移植患者的病死率[20]。

2.5 其他 如年龄、环境、免疫、外伤、感染等因素均可导致菌群失调。

3 肠道菌群失调影响NAFLD的机制

3.1 肠道菌群通过其代谢产物介导NAFLD

3.1.1 短链脂肪酸增加 肠道菌群如变形菌门、厚壁菌门通过发酵人体难以消化的碳水化合物而产生短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)(包含醋酸盐，丙酸盐，丁酸盐)，正常菌群每天可以产生50～100 mmol/L。SCFAs对能量代谢、免疫和脂肪组织扩张有重要作用。例如乙酸盐和丙酸盐作为肝脏能量合成的底物，分别在肝脏脂肪生成和糖异生中具有重要作用[21]，尤其是乙酸盐可作为胆固醇或脂肪酸合成的前体。SCFAs可以供应肝脏30%的能量。丙酸对体内的β细胞功能有有益的影响，通过抑制β细胞凋亡来增强葡萄糖刺激的胰岛素释放和维持β细胞数量[22]。丁酸盐可能诱导调节性T淋巴细胞的分化，通过调节黏膜T淋巴细胞抑制炎症，口服丁酸钠可抑制小鼠肝脏炎症，从而防止非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发展[23]。肠道菌群紊乱后，可发酵产生SCFAs的菌群增加，从而向肝脏供应更多的能量，随粪便排出的能量损失就会减少。例如，在ob/ob脂肪肝小鼠盲肠中SCFAs的浓度增加，粪便中的能量含量降低[24]。在超重和肥胖人群中也观察到SCFAs的增加[25]。在控制NAFLD患者BMI和膳食脂肪摄入后，脂肪性肝炎的发生与厚壁菌门比例增加，拟杆菌门比例减少有关[26]。拟杆菌门的重要性在于其主要促进SCFAs的产生，粪便拟杆菌减少20%且厚壁菌门相应增加，与能量收获相应增加150 kCal有关[27]。

SCFAs受体主要包括G蛋白偶联受体GPR41(FFA3)和GPR43(FFA2)，可由肠内分泌细胞和胰岛素β细胞分泌。这些受体的激活刺激胃肠激素肽YY释放，减慢胃排空和肠道运输，进而增强营养吸收[28]。脂肪细胞中GPR41和GPR43的激活可抑制脂肪分解并促进脂肪细胞分化，此外GPR43也存在于肠道的嗜中性粒细胞中，增加肠道炎症和通透性，因此可能促进NASH进展[29]。事实上，SCFAs除了引起肥胖之外还存在有益的作用，如免疫调节，增强肠屏障功能，作为组蛋白脱乙酰酶1抑制剂减少脂肪生成基因的表达[30]，使脂肪组织及肝组织由脂肪生成向脂肪酸氧化转变[31]。

3.1.2 改变胆碱代谢 胆碱是一类参与发生机体生化反应和维持生物膜功能的重要营养物。众所周知，饮食胆碱缺乏和肝脏疾病有密切联系。因胆碱缺乏饮食可重现NAFLD患者的许多临床表型(甘油三酯增加、肝脂肪变性、炎症、纤维化及肝硬化)，故一直被用于研究NAFLD的发生机制[32]。最近的研究[33]显示肠道菌群失调后可使胆碱转化为毒性甲胺，减少血液中磷脂酰胆碱水平，降低胆碱的生物利用率，同时肝脏可将甲胺代谢为三甲胺N-氧化物(另一种有毒的代谢物)使宿主暴露于炎性毒性代谢物中，产生与胆碱缺乏饮食相类似的肝脏表现。肠道菌群紊乱后三甲胺N-氧化物产量明显增加，这也可能是NAFLD常常伴随心血管疾病的一个重要机制[34-35]。对15例饮食胆碱缺乏妇女肠道菌群的宏基因组分析研究[36]显示γ-变形菌纲细菌丰度增加和厚壁菌门丹毒丝菌纲细菌丰度减少，小鼠实验揭示菌群构成的改变可能与胆碱损耗和毒性甲胺增加有关。

3.1.3 影响胆汁酸池 在肝细胞内，胆汁酸以胆固醇为原料经一系列酶促反应合成，与甘氨酸或牛磺酸结合，分泌到胆汁中并释放入小肠。肠道菌群对于胆汁酸的转化必不可少，并通过肝肠循环影响胆汁酸池的构成和质量来控制宿主的代谢活性[37]。在肠道菌群的作用下，初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成次级胆汁酸，即脱氧胆酸和石胆酸，多种肠道细菌的胆汁酸盐水解酶参与结合型胆汁酸的解离。胆汁酸不仅在脂肪吸收、转运和分配中发挥重要作用，也被认为是一种重要的细胞信号分子激活核受体，继而调节胆汁酸和胆固醇的代谢，甚至影响肠道微生物组[38]。肠道菌群通过胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5等调节胆汁酸代谢，并且参与有关胆汁酸合成、代谢和重吸收的基因表达。FXR负性调节脂肪在肝脏中的合成以及甘油三酯的输出和转运[39]。当初级胆汁酸与FXR结合后会抑制胆汁酸合成，并使糖代谢受损[40]。FXR激活后上调成纤维生长因子FGF19表达，FGF19通过CYP7A1信号转导抑制肝胆汁酸合成[41]。令人惊讶的是，Fang等[42]利用选择性肠道FXR激活剂fexaramine，强烈诱导肠道FGF15表达，但不激活肝脏中FXR的靶基因。与全身性FXR激活相比，研究者[43]发现fexaramine可减少饮食导致的体质量增加、全身炎症、肝糖异生，同时增强白色脂肪组织的产热和褐变，结果表明胆汁酸受体的激活能够改善NAFLD组织学表现，组织选择性FXR激活可能是治疗肥胖症和代谢综合征颇具前景的新靶点。TGR5刺激胰高血糖素样肽分泌，与次级胆汁酸结合后可促进糖代谢，改善糖类代谢平衡。因此，肠道菌群可通过胆汁酸代谢和FXR/TGR5信号转导途径调控NAFLD的发生与发展。

3.1.4 增加内源性乙醇量 NAFLD和酒精诱导的肝损伤有非常相似的组织学特征，并可能有共同的致病途径。乙醇作为肠道菌群的代谢产物之一，也可能参与NAFLD的发生发展。Zhu等[44]通过检测肠道微生物组成和乙醇水平在NASH、肥胖和健康儿童血液中的情况，发现NASH患者血液乙醇水平明显升高，但健康组和肥胖组血液乙醇水平无明显差异。进一步分析发现，NASH患者的肠道微生物组成中具有产乙醇功能的变形杆菌门肠杆菌科埃希氏杆菌属较肥胖患者和健康对照显著升高，提示产乙醇肠道菌群可能在NASH的发生中起重要作用。肠道生成的乙醇可能增加肠道通透性和脂多糖(LPS)水平，激活Toll样受体(TLR)和炎症小体，从而加重肝损伤[45]。当然，乙醇被吸收之后也会直接损伤肝脏。但是Engstler 等[46]提供了一些证据反对内源性乙醇理论，认为不同组间门静脉和胃肠道不同节段的食糜中乙醇水平是相近的，但与肥胖组相比，NAFLD的腔静脉血浆中乙醇水平明显升高，ob/ob小鼠乙醇脱氢酶活性明显低于野生对照组，因此提出NAFLD患者血液中乙醇水平升高可能是胰岛素依赖性的肝组织中乙醇脱氢酶活性受损造成的，而非由于内源性乙醇合成增加。因此，酒精理论在不同研究者的结果中存在矛盾，需要更多的实验研究探讨。

3.2 肠道菌群通过改变肠道通透性介导NAFLD 肠道菌群在维持肠道屏障的完整性中发挥重要作用。紧密连接(又称闭锁小带)通常位于上皮顶端两相邻细胞间，在紧密连接处的细胞质膜几乎融合并紧紧结合在一起，因此可以防御肠道微生物及其代谢产物进入门静脉系统。研究[47]发现肠上皮通透性受损的小鼠在高饱和脂肪酸、高果糖与高胆固醇饮食8周后比对照组小鼠形成更严重的脂肪性肝炎。Miele等[48]发现NAFLD患者活组织检查标本确实存在肠道屏障中断及小肠细菌过度生长增加的证据，证明菌群失调会破坏肠屏障完整性以及肠上皮通透性受损在NAFLD发病机制中的潜在作用。在NASH模型中，增加的肠上皮通透性与血清内毒素增加相关。在小鼠中低剂量LPS持续皮下注射四周可导致肝脏脂肪沉积、胰岛素抵抗、高脂血症、脂肪组织巨噬细胞浸润以及肥胖，这些表现类似于高脂饮食喂养的小鼠[49]。但是用抗生素或益生菌处理高脂饮食喂养的小鼠或TLR4(可直接与LPS结合)敲除的小鼠，上述表现则会减轻或消失[50]。以上研究结果表明菌群失调和肠上皮屏障受损可促进NASH的发展。

3.3 肠道菌群及其代谢产物介导NAFLD进展的信号机制 细菌及其代谢产物移位后可能通过以下几种机制促进NAFLD的进展。肠道通透性增加后，首先通过TLR识别移位细菌产物，如LPS、CpG DNA等，激活肝巨噬细胞和肝星状细胞上的TLR2、3、4、9，诱导一系列细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、TGFβ1、TNFα，促进肝脂肪变性、炎症和纤维化[51-53]。相反，TLR5则能抵抗肠道菌群紊乱介导的肥胖、胰岛素抵抗和肝脂肪变性[54]。此外，可能与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(nod-like receptor protein,NLRP)3及NLRP6炎性小体功能障碍有关。一方面肠道菌群代谢产物如LPS、饱和脂肪酸及DNA，可通过NOD样受体激活NLPR3炎性小体，促进caspase-1、IL-1β和IL-18产生，进而促进肝脂肪变性、炎症、纤维化和胰岛素抵抗[55-57]；另一个方面，NLRP6炎性小体可调节结肠微生物群构成、分布以及杯状细胞黏蛋白颗粒的胞吐作用。NLRP6缺陷将会导致杯状细胞自噬障碍，无法清除黏膜表面黏附的肠道病原体，导致持续感染[58-59]。

4 结语

尽管有许多引人注目的发现，但是目前关于肠道菌群失调影响NAFLD的机制尚未完全阐明。肠道中细菌的总量和分布(即细菌过度生长)是否增加，不同类群的相对丰度及其代谢功能以及这些因素的综合效应在NAFLD发病机理中的作用尚未明晰；同时宿主的基因易感性、遗传背景对肠道菌群的影响及在NAFLD发病及进展中的作用，仍需进一步探索，而相关机制的阐明将对未来通过调控肠道菌群预防和治疗NAFLD提供新的思路与靶点。

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引证本文：XIAO L, YANG L. Gut microbiota and nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 774-779. (in Chinese) 肖丽， 杨玲. 肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 774-779.

(本文编辑：邢翔宇)

Gut microbiota and nonalcoholic fatty liver disease

XIAOLi,YANGLing.

(DepartmentofGastroenterology,UnionHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common liver disease with multiple factors involved, and its incidence is gradually increasing around the world. Recent studies have found that gut microbiota is involved in the development and progression of NAFLD. This article summarizes the association between gut microbiota and NAFLD from the aspects of influencing factors for gut microbiota and the roles of gut microbiota and its metabolites in the development and progression of NAFLD and points out that the intervention of gut microbiota and its metabolites may be a new target for the prevention and treatment of NAFLD.

gut microbiota; fatty liver; metabolism; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.040

2016-11-09；

2016-12-19。

国家自然科学基金资助(81370550,81570530)

肖丽(1989-)，女，主要从事非酒精性脂肪肝病的基础与临床研究。

杨玲，电子信箱：hepayang@163.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)04-0774-06