肾纤维化相关生长因子研究新进展

赵雪谦 刘云启 杨敏

·综述·

肾纤维化相关生长因子研究新进展

赵雪谦 刘云启 杨敏

纤维化是全身实质脏器慢性疾病进展过程的一部分，导致器官的结构破坏和功能丧失，在器官功能恶化中起着至关重要的作用。肾纤维化是多种慢性肾脏病的终末期阶段，是以白细胞渗入、肾小管细胞凋亡和坏死、小管间质成纤维细胞增殖、细胞外基质沉积为重要特征的病理过程。有研究证实，损伤的肾小管上皮细胞诱导成纤维细胞和肌成纤维细胞积累以及细胞外基质(extracellular matrixc,ECM)的沉积，通过上皮细胞间充质转化(epithelial- mesenchymal transition,EMT)，最终导致小管间质纤维化和慢性肾脏病的进展[1]。肾纤维化的发生是一个错综复杂的过程，涉及多种生长因子参与，例如转化生长因子、血小板源性生长因子(plelet-derived growth factor, PDGF)等，这些生长因子相互作用共同促进纤维化的发生与发展。目前肾纤维化的分子机制尚未完全明确，本文就近几年肾纤维化相关生长因子研究进展做一综述，旨在为肾纤维化提供新的研究思路及对慢性肾脏病患者的治疗寻找新的切入点。

一、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)

TGF-β是一种来源于淋巴细胞、单核细胞、血小板的调节细胞生长及分化的多肽。在各种促纤维化细胞因子中，TGF-β一直被认为是肾纤维化的关键因子[2]。TGF-β是由两个结构或相近的、分子质量在12 500亚单位借二硫键相连接的二聚体。TGF-β 具有5种亚型，TGF-β1～ 5，哺乳动物中主要亚型为TGF-β1～3，在人类TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的核苷酸序列具有高度同源性，其中TGF-β1最为重要。研究发现，TGF-β1的基因调控区5’端序列包含一个类增强子活性区，两个负调控区和两个启动子区。TGF-β受体(transforming growth factor β receptor，TGF-βR)广泛存在于各种细胞，如大鼠成纤维细胞、淋巴细胞、造血细胞、T细胞、B细胞等。TGF-βR存在着Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种形式，Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均为糖蛋白，它们和TGF-β1的亲和力要比TGF-β2的亲和力大10～80倍；Ⅲ型受体是一种蛋白聚糖(proteoglycan)，它与TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的亲和力近似，是TGF-β主要的受体，可能在TGF-β发挥生物学功能中起着主要作用[3]。近年来随着对TGF-β研究的深入，发现其在细胞生长、分化、胚胎发育、组织修复、脏器纤维化的发生及发展等过程中发挥重要的调节作用。文章主要从TGF-β在肾纤维化中发挥的作用进行总结。

在肾脏，TGF-β主要分布在肾小球系膜细胞、肾小管及肾间质细胞。高糖培养基使肾脏近曲小管内皮和肾小球上皮等多种细胞产生肥大，细胞中TGF-β1 mRNA 表达以及蛋白水平均显著升高。TGF-β1在肾纤维化过程中可以通过刺激纤连蛋白、蛋白多糖及Ⅰ～Ⅴ型胶原的表达来促使ECM生成；通过降低基质金属蛋白酶-2的活性，并改善金属蛋白酶组织抑制剂的活性以使ECM降解受到抑制；TGF-β还可诱导ECM分子发生变化，从而介导ECM堆积。TGF -β1可以诱导内皮细胞和足细胞凋亡，并促进肾小球和间质纤维化。此外，TGF-β1是间充质细胞基因表达的强有力的诱导剂，诱导上皮细胞表型转化、内皮细胞和肾脏固有成纤维细胞转化为表达α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)的肌成纤维细胞，而肌成纤维细胞被认为是组织纤维化细胞外基质产生的主要来源[4-5]。

目前对TGF-β的研究热点主要在其信号转导途径，TGF-β主要通过激活下游的Smad和non-Smad信号通路参与肾纤维化的过程。TGF-β/Smad信号通路中，TGF-β1/Smad3信号通路是肾纤维化的主要的、最终的共同通路。Yeh等[6]研究表明TGF-β1诱导整合素β1表达增强，从而介导肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化并致肾纤维化，而剔除Smad3基因可抑制TGF-β1诱导整合素β1表达，从而防止肾纤维化。Non-smad信号通路包括Wnt/β-catenin信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路、PI3K/AKT信号通路、Notch信号通路等。研究表明[7-8]，TGF-β可以与酪氨酸激酶受体结合，迅速激活PI3K/Akt通路，这一过程在肾小管上皮细胞间充质转化中有着重要的作用。在系膜细胞，TGF-β通过激活细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)信号通路刺激细胞有丝分裂、细胞分化及细胞肥大。体外研究证实，AngII、机械牵张、炎症因子、糖基化终末期产物等致病因素下，在多种肾脏细胞中可观察到MAPK上调TGF-β1的表达，包括成纤维细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞[9]。Wysk等[10]研究发现，TGF-β通过MKK-3蛋白激酶参与p38 MAPK信号通路的激活，MKK-3缺陷小鼠与野生型小鼠相比，肾小球系膜细胞pro-alpha I型胶原蛋白的表达明显减少。在体外细胞模型中，TGF-β信号可以诱导Notch配体Jagged-1的表达，从而激活Notch信号通路，参与EMT的发生，同时可以导致上皮细胞周期停滞[11]。Wnt/β-catenin信号通路是参与EMT的另外一条重要信号通路，在正常成年人的肾脏，该通路是相对沉默的，在多种肾脏损伤动物模型及人类肾脏组织功能障碍时，该信号通路可以被激活[12]。在TGF-β所介导的EMT过程中，β-catenin可以通过调节α-SMA的表达共同参与EMT的发生。TGF-β可以通过与其他细胞因子及信号通路相互作用促进肾纤维化的发展。

目前对TGF-β的相关研究多数在体外水平及动物实验水平，TGF-β能否作为临床上评价肾功能的特异性指标，还需更多的临床实验证实。

二、PDGF

PDGF是一种普遍存在的，调控细胞增殖、迁移以及细胞生存及细胞外基质转化和合成的细胞因子。PDGF必须与细胞膜上相应的受体结合才能发挥其生物学效应。越来越多的研究表明，PDGF家族是肾纤维化发展的重要因素[13]。 PDGF家族包含4种不同的亚型(PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D)及两种酪氨激酶受体(PDGFR-α、PDGFR-β)[14]。PDGF受体是一种跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，由细胞外N端与PDGF特异识别的结构域、疏水结构域和C端具有酪氨酸激酶活性的肽段结构域组成。PDGF与其受体相结合，促使酪氨酸残基自身磷酸化，从而将信号传递入细胞内，发挥其生物学效应。

PDGF是一种重要的促有丝分裂因子，可以促进细胞的增殖。PDGF及其受体在肾脏、血管、肺和中枢神经系统的发育中有重要的作用。PDGF-A和PDGF-B是由二硫键连接的同源二聚体或异源二聚体组成。动物实验证实在大鼠胚胎发育过程中，PDGF-A在肺、皮肤以及神经系统的发育中有重要作用；PDGF-B在肾脏及血管发育中发挥重要作用。PDGF家族成员不仅参与了胚胎发育过程，在伤口愈合、瘢痕形成及器官纤维化过程中有着重要作用。在肝细胞受损时，PDGF可以促进间质星形细胞增殖，转化为肌成纤维细胞，并促使星形细胞迁移，聚集于炎症受损区。而肌成纤维细胞合成大量细胞外基质沉积于肝细胞间质，促进肝脏纤维化的发生。PDGF可促进纤维母细胞产生I型、III型胶原，参与瘢痕修复及组织纤维化过程。近年来对PDGF家族的研究主要集中在新发现的PDGF-C、PDGF-D。

PDGF-C和PDGF-D是PDGF家族新发现的2个特殊亚型，它们存在2个结构域，分别是C-末端的PDGF/VEGF结构域和N-末端的CUB结构域。PDGF-C由345个氨基酸残基组成，分子质量为36 700，其与PDGFRα相结合参与多种生理病理过程。PDGF-C在成年人多种组织表达，主要表达于肾脏和中枢神经系统，参与中枢神经系统及肾脏的发育。Reigstad等[15]研究发现，PDGF-C在肾纤维化中发挥重要的作用。在肾纤维化过程中，PDGF-C诱导成纤维细胞趋化因子的表达，刺激成纤维细胞增生、上皮细胞迁移及中性粒细胞浸润，从而加重肾脏炎症和纤维化进展[16]。研究证实在UUO小鼠模型中，遗传的PDGF-C缺陷或者用PDGF-C中和抗体可以减轻肾脏纤维化及炎症反应[17]。PDGF-D由370个氨基酸残基组成，分子质量为40 200，PDGF-D是一种特定的PDGF配体受体，研究表明，PDGF-D在健康人类和小鼠肾间质血管、限制成纤维细胞、血管平滑肌细胞、集合管上皮细胞的表达是完全相同的。在肾小球，PDGF-D的表达在人类和小鼠是不同的，在人类，其主要表达在足细胞，在小鼠主要表达在系膜细胞。Buhl等[18]研究发现PDGF-D在正常肾脏发育和生理功能作用不大，而在肾脏纤维化中可观察到其表达上调，尤其是在肾小管中表达明显上调，其参与肾间质纤维化的进展。在系膜增生性肾小球肾炎小鼠模型中，抑制PDGF-D可以减少持续的肾小球损伤所致的肾脏纤维化。血管紧张素II或H2O2刺激血管平滑肌细胞，可以增加PDGF-D的表达，同样，在血管紧张素II输注的小鼠肾小管细胞PDGF-D表达上调[19-20]。此外，PDGF-D与PDGFR-β结合激活丝裂原激活蛋白激酶38(P38)从而激活MAPK信号通路，调控肾脏纤维化进展[18]。徐聪等[21]通过检测IgA肾病不同程度肾纤维化患者肾组织PDGF-C、PDGF-D的表达，观察到PDGF-C在IgA肾病各组主要表达在肾小球壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞、肾间质及动脉内皮细胞中，PDGF-D则主要表达在肾小球系膜区、血管内皮细胞、肾小管上皮细胞及间质细胞胞浆中，随着肾小管间质病变程度的加重，PDGF-C、PDGF-D的表达明显上调。动物实验研究证实，在UUO大鼠模型中，小动脉血管平滑肌细胞和肾小管上皮细胞及肾间质、肾小管中均有PDGF-C的表达，且随着建模时间的延长，PDGF-C在肾间质及肾小管中的表达明显升高；PDGF-D主要表达在血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞及肾间质，随着建模时间延长，PDGF-D在肾间质表达明显升高[22]。

近年来大量动物实验及临床实验研究均表明，PDGF在肾脏纤维化的发生、发展过程中起着重要的作用，其致肾纤维化的机制尚有待进一步研究。

三、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)

CTGF是CCN(CTGF/CYR61/NOV)蛋白家族成员之一，由349个氨基酸组成，分子质量为34 000～38 000的富含半胱氨酸的分泌肽。CCN蛋白家族成员在氨基酸序列上具有高度同源性，其蛋白质结构中包括N-末端的胰岛素样生长因子结合区、血管性假血友病因子C型重复区、血小板反应蛋白1型重复区以及C-末端结合区4个主要结构域，可以与不同的细胞外基质蛋白如生长因子，细胞表面分子如整合蛋白，基质蛋白如蛋白聚糖和纤连蛋白等相互作用，其启动子包含一个TGF-β1效应元件及多种调控序列[23]。因CTGF启动子序列存在一个重要的TGF-β1调控元件，认为CTGF是TGF-β1的直接下游效应介质，主要在瘢痕形成、损伤修复与病理状态下纤维化的形成方面有着重要的作用。在许多纤维化疾病可观察到CTGF与TGF-β1表达同步增高。TGF-β1主要在组织纤维化病变的早期表达，而CTGF持续表达被认为是纤维化病变缓慢进展的重要因素，CTGF表达增加可能是器官纤维化发生发展的中心环节。

CTGF对成纤维细胞具有趋化及促进其分裂的作用，在皮肤、眼、心肌细胞、肝脏、肺、肾脏等多种组织器官的纤维化的发生发展密切相关[24-26]。肝纤维化过程中，涉及多种细胞因子及细胞内信号网络、肝星状细胞活化、增殖以及细胞外基质基因上调等多个环节。动物实验证实，肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)发生表型转化后可产生并分泌CTGF，CTGF可诱导成纤维细胞增殖及分泌细胞外基质，外源性的CTGF可刺激大鼠HSC增殖、黏附及增加胶原的合成。因此，在肝纤维化中，CTGF是一种与纤维化过程密切相关的细胞因子。研究表明HSC表面存在多种CTGF受体，如受体相关蛋白(LRP)、整合素(Integrin)、硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)等，CTGF能参与激活HSC，刺激HSC细胞外基质的分泌，而激活的HSC分泌TGF-β和CTGF的能力均有上升，因此，TGF-β、CTGF与HSC之间相互作用在肝纤维化的发生发展过程中起着非常重要的作用。

在正常人的肾组织中，CTGF主要在肾小球上皮细胞、近端小管、间质成纤维细胞表达。病理情况下，GTGF调节细胞黏附、迁移、生长、趋化以及细胞外基质的合成与沉积。Burns等[27]研究表明CTGF在肾小管上皮细胞间充质转化中起到调控作用，其通过作用于下游的糖基化终末产物或TGF-β诱导整合素连接激酶(integrin-linked kinase, ILK)蛋白的表达，影响骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)和肝细胞源性生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)的活性。Yang等[28]用人重组CTGF及DKK-1蛋白(Dickkopf-1,DKK-1)分别处理人肾近端小管上皮细胞，CTGF处理过的肾小管上皮细胞表现出了间质细胞形态学特征，且钙黏蛋白表达增加，α-SMA表达降低，该结果支持肾小管上皮细胞EMT，而在CTGF组，LRP6、GSK-3β磷酸化水平及β-catenin的表达均高于正常组，且内源性LRP6受体拮抗剂DKK-1可阻断CTGF对肾小管上皮细胞的影响，该实验结果表明CTGF通过经典Wnt 通路诱导肾小管上皮细胞间充质转化。CTGF可以与TGF-β直接相互作用，增强TGF-β与TβRII的结合，也可以通过直接绑定和激活NTRK1或TrKA增强TGF-β信号通路的作用[29]。Lu等[30]通过对自发性高血压小鼠肾脏进行研究，观察到24周龄小鼠CTGF、α-SMA、collage III及其mRNA表达显著高于12周龄小鼠，而足细胞标记蛋白及其mRNA表达在24周龄小鼠显著降低。该研究表明，CTGF通过参与高血压所致肾脏足突细胞的损伤及凋亡，促进肾纤维化的进展。

四、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)

EGF是最早发现的生长因子，分子质量为6 045 000，由50～60个氨基酸分子组成，是一种强有力的上皮细胞分裂原。EGF分子的空间结构可分为相对独立的N段和C段，分别由两对和一对二硫键相连。此两部分的空间位置相对可变。N端结构域主要与其受体相结合，C端结构域主要发挥其生物活性。表皮生长因子受体(EGFR)即erbB-1是一种跨膜的酪氨酸激酶受体，分子质量为170 000，其家族包括erbB-2(原癌基因Neu或HER2)，erbB - 3(HER3)和erbB - 4(HER4)。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞中，每个上皮细胞平均约有5～10万个受体。EGF与靶细胞膜上的EGFR结合后发挥生物学效应。EGF与EGFR结合后激活EGFR自身酪氨酸激酶活性,使胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。EGFR二聚体化和磷酸化后，激活下游的ras /raf /MAPK级联系统和磷酸肌醇激酶系统，通过这些系统将有丝分裂信号从细胞外传递到细胞内，从而有效调节细胞对外界刺激的反应、细胞增生、存活、黏附、迁移和分化、细胞存活及生长状况等。最后EGFR与配体的复合物通过胞饮作用进入细胞，被降解或再循环到细胞表面，完成信号转导[31]。

在肾脏，EGFR主要在肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞表达。激活的EGFR磷酸化并启动了多种重要的信号通路，包括PLC-γ、Ras-Raf-MAPK、PI3K和STATs，这些信号通路被看做是传统的EGF/EGFR下游的效应器。EGFR在肾脏上皮和肾间质表达，EGF/EGFR两者之间的失衡，会导致肾脏疾病的发生。Stangou等[32]通过检测IgA肾病患者肾组织EGF的表达发现，与正常肾组织相比，IgA肾病患者肾脏EGF表达水平降低，且下调水平与疾病的进展程度成反比。Liu等[33]研究表明，在人肾小管上皮细胞EGF可以通过激活EGFR/MEK/ERK抑制TGF-β诱导的胶原蛋白和α-SMA的表达。EGF的拮抗作用可能是由于Smad共同抑制因子，而不依赖于Smad磷酸化和核质之间的动态转化。Waved-2小鼠是一种EGFR点突变小鼠模型，由于抑制酪氨酸激酶活性导致其EGFR信号明显减少。Tang等[34]研究发现，在Waved-2小鼠慢性肾脏缺血模型中，可以观察到细胞外基质沉积减少以及肌成纤维细胞活化的减少。在肾脏成纤维细胞，TGF-β1可以通过激活原癌基因c-Src反式激活EGFR，导致促纤维化分子的表达上调；敲除c-scr可以减少TGF-β1诱导的胶原蛋白的产生；在UUO小鼠模型中，敲除c-Src可以减少TGFR1和EGFR的激活并减轻肾间质纤维化[35]。

五、结语

纤维化的发生是一个动态、进展、不可逆的过程，在此进程中，多种生长因子、信号通路参与并相互作用，促进纤维化的进展。肾纤维化是各种肾脏疾病进展的共同途径，目前人们对肾纤维化的认知尚浅，多种生长因子、信号通路在肾纤维化中的作用机制尚未完全明确。随着分子生物学的发展，人们对各种生长因子参与肾纤维化的机制研究越来越深入，为临床治疗肾纤维化、延缓肾功能恶化提供了新思路。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.03.011

256600 山东滨州，滨州医学院附属医院

刘云启，E-mail: liuyunqi@medmail.com.cn

2016-07-26

2016-12-01)