补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症的Meta分析Δ

徐旭东，周龙云，孙玉明（.南京中医药大学第一临床医学院，南京 20023；2.南京中医药大学附属医院，南京 20029）

·循证药学·

补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症的Meta分析Δ

徐旭东1＊，周龙云1，孙玉明2#（1.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210023；2.南京中医药大学附属医院，南京 210029）

目的：系统评价补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症的有效性，为临床提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库，收集补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3（试验组）对比单纯使用碳酸钙D3（对照组）治疗原发性骨质疏松症的随机对照试验（RCT），提取资料并采用改良Jadad量表评价质量后，采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入16项RCT，合计1 725例患者。Meta分析结果显示，试验组患者有效率[OR＝5.30，95%CI（3.90，7.22），P＜0.001]、骨密度[MD＝0.05，95%CI（0.02，0.07），P＜0.001）]显著高于对照组，视觉模拟疼痛（VAS）评分[MD＝—3.64，95%CI（—5.47，—1.82），P＜0.001]显著低于对照组，差异均有统计学意义。结论：与单纯使用碳酸钙D3相比，补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症疗效较好，可以提高患者骨密度，减轻疼痛。

补肾健脾；活血化瘀；中药复方；碳酸钙D3；原发性骨质疏松症；Meta分析；疗效；安全性

骨质疏松症是一种慢性全身性代谢性疾病[1]，西医治疗该病疗效确切，但亦存在一些问题[2]。传统中医基于“肾虚”为本的理念，对骨质疏松症的治疗有着一定的优势。钙制剂是治疗骨质疏松症的基础治疗药物，其中碳酸钙D3为应用最广泛的药物。近年来，补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症的报道日益增多，但各研究样本量较小，所得结论不一致。因此，本研究运用Cochrane系统评价的科学方法，客观评价补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症的有效性，以期为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 临床确诊为原发性骨质疏松症的患者，年龄、性别不限。所有患者符合《原发性骨质疏松症诊治指南2011》[3]及《中药新药治疗骨质疏松症临床研究指导原则》[4]中相关诊断标准。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗；对照组患者仅给予碳酸钙D3。两组疗程不限。

1.1.4 结局指标和疗效判定标准 ①有效率；②骨密度（BMD）；③视觉模拟疼痛（VAS）评分。疗效判定标准参照《中药新药治疗骨质疏松症临床研究指导原则》[3]——显效：腰痛症状消失，BMD增加，生活质量显著改善；有效：腰痛症状缓解明显，BMD增加不明显，生活质量有所改善；无效：腰痛症状、BMD及生活质量无改善。有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.2 排除标准

继发性骨质疏松症：由其他原发疾病引起，包括内分泌性（如皮质醇增多症、糖尿病等）、肾性、药物性、废用性、营养性、遗传性等所致的骨质疏松症患者；有其他基础疾病，长期服用相关药物，不能立即停药者；治疗过程中患者脱落过多，影响试验数据的研究。

1.3 检索策略

计算机检索 PubMed、中国期刊全文数据库（CJFD）、万方数据库、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）。中文检索式：“中药复方and钙尔奇D or碳酸钙D3and骨质疏松”；英文检索式：[（traditional Chinese medicine）or（Chinese herbology）or（Chinese medicine）or（Chinese herb）]and[（Caltrate D）or（Caltrate with Vitamin D tablets）or（calcium）]and [（osteoporosis）or（OP）or（rarefaction of bone）or（bone loss）]。检索时限为各数据库建库起至2015年12月。

1.4 文献筛选和资料提取

两位评价员独立阅读所有检索文献的题目及摘要，对相关文献进行初筛。根据预先设定的纳入与排除标准对检出文献进行筛选，然后再对符合标准的文献进行数据提取。交叉核对纳入研究的结果，对有分歧而难以确定是否纳入的研究通过讨论并由第三位评价者决定。提取的资料包括：1）基本资料（文献题目、作者及发表日期等）；2）研究特征（各组患者的例数、基线可比性及相关干预措施等）；3）结局指标。

1.5 文献质量评价

采用Cochrane系统评价较为常用的改良Jadad[5]量表对纳入研究进行质量评价，主要包含以下4个方面：1）随机序列的产生（恰当2分，不清楚1分，不恰当0分）；2）分配隐藏（恰当2分，不清楚1分，不恰当0分）；3）盲法（恰当2分，不清楚1分，不恰当0分）；4）有无撤出或退出（描述1分，未描述0分）。总分为7分，得分4～7分为高质量研究，1～3分为低质量研究。

1.6 统计学方法

采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。首先分析纳入研究的临床异质性，异质性检验采用χ2检验。当P＞0.05且I2＜50%时，可认为多个研究无统计学异质性，采用固定效应模型分析；反之，可认为多个研究有统计学异质性，则采用随机效应模型分析。计数资料采用比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示；计量资料采用均数差（MD）及其95%CI表示。

2 结果

2.1 检索结果

初检出1 571篇文献，其中CJFD 1 474篇，CBM 23篇，VIP 30篇，万方数据库34篇，PubMed 10篇。阅读文献题目及摘要后排除1 332篇，初步纳入239篇文献；阅读全文后筛得85篇，最终纳入16篇（项）研究，合计1 725例患者[6-21]。文献检索流程见图1。

2.2 纳入研究基本信息和质量评价结果

纳入研究基本信息见表1。纳入的16项研究均为在国内进行的RCT，试验组采用补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗，对照组仅单纯采用碳酸钙D3治疗。所有研究均提及使用随机分组的方法，虽然仅孟丽[18]、罗彤[19]描述了具体的分配隐藏方法和盲法，但所有研究均阐述了两组患者基线的可比性。4项研究得分＞4分，为高质量研究，其余均为低质量研究。纳入研究质量评价结果见图2、图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 12项研究报道了有效率，共计1 384例患者，其中试验组769例，对照组615例[6-7，9，12-13，15-21]。各研究间无统计学异质性（P＝0.66，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR＝5.30，95%CI（3.90，7.22），P＜0.001]。敏感性分析发现，删去任何一项研究，OR值变化较小，且结论不变。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

图2 偏倚风险条形图Fig 2 Bar chart of bias risk

图3 偏倚风险总图Fig 3 Total chart of bias risk

2.3.2 BMD 8项研究报道了BMD，共计804例患者，其中试验组403例，对照组401例[6，10-11，14-15，18-19，21]。各研究间有统计学异质性（P＝0.03，I2＝55%），采用随机效应模型分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者BMD显著高于对照组，差异有统计学意义[MD＝0.05，95%CI（0.02，0.07），P＜0.001）]。敏感性分析发现，删去任何一项研究，OR值变化较小，且结论不变。

图4 两组患者有效率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis results of effective rate in 2 groups

图5 两组患者BMD的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis results of BMD in 2 groups

2.3.3 VAS评分 3项研究报道了VAS评分，共计205例患者，其中试验组102例，对照组103例[9，16，21]。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝96%），采用随机效应模型分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患者VAS评分显著低于对照组，差异有统计学意义[MD＝—3.64，95%CI（—5.47，—1.82），P＜0.001]。

2.4 不良反应

7项研究均未提及不良反应[7，10，12-16]，5项研究说明未见明显不良反应[9，11，17-19]，2项研究提及发生不良反应。金鑫等[6]报道，对照组出现4例（10.5%）便秘[6，8]。金桥等[8]报道，试验组共有9例（16.4%）患者出现便秘，5例（3.1%）血钙增高，2例（9.6%）转氨酶增高；对照组共有11例（13.7%）患者出现便秘，4例（7.8%）血钙增高，1例（2.0%）转氨酶增高，但均未影响继续用药治疗。

图6 两组患者VAS评分的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis results of VAS scores in 2 groups

2.5 发表偏倚分析

Meta分析本质上是一种观察性研究，其分析过程中各个步骤均有可能产生偏倚，其中以发表性偏倚最为常见。最常见的识别发表性偏倚的方法就是绘制倒漏斗图。本研究以OR为横坐标，SE（log[OR]）为纵坐标，对有效率进行发表偏倚分析，详见图7。由图7可以看出，纳入研究散点呈一定的偏态分布，提示本研究存在一定的发表偏倚。

图7 有效率的倒漏斗图Fig 7 Inverteot funnel plot of effective rate

3 讨论

中医学将骨质疏松症归属为“骨崖”“骨痹”“骨枯”“骨痿”等范畴，其发病主要与脾、肾不足相关。肾气不足，精微不充，则筋骨不固，如《素问·五脏生成篇》：“肾之合骨也…”，脾气亏虚，健运无权，气化无源，则四肢不用，如《素问·太阴阳明论》：“脾病而四肢不用…。”《内经》等传统经典医书为中医药治疗骨质疏松症奠定了理论基础。近年来，补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症的临床报道日益增多，但尚缺少强力的循证医学证据。

本次Meta分析结果显示，试验组患者有效率、BMD显著高于对照组，差异有统计学意义，提示补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症疗效较好，可以改善患者BMD。敏感性分析发现，两项指标的Meta分析中删除任何一项研究，其OR值或MD值变化较小，且结论保持不变，提示所得结论可靠性较高。试验组患者VAS评分显著低于对照组，差异有统计学意义，提示补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症可以缓解患者疼痛。但由于此项指标纳入研究较少，且异质性较高，所得结论存在一定商榷，值得进一步临床验证。

本次纳入研究的干预措施以补肾、活血、健脾等中药为主，其中补肾中药占据主导地位。补肾中药以生地黄、熟地黄、补骨脂、益智仁、淫羊藿、菟丝子、杜仲、桑寄生、枸杞子等为主，具有补肾壮阳、填精益髓的功效，对骨质疏松治疗卓有成效；活血中药主要包括丹参、桃仁、红花、延胡索、鸡血藤等，具有活血化瘀、通络止痛之功，能使瘀阻脉络通畅，血运正常，筋骨得养，既促进补益药的吸收，又能起到较好的止痛作用；健脾中药主要以黄芪、茯苓、陈皮等为主，补气健脾，脾胃健运，使得气血得以正常输布，既起到荣养筋骨的作用，又可以补而不滞。

本次系统评价的局限性包括：（1）纳入研究质量不高，且部分研究没有提供具体的随机分组方法；（2）纳入研究大多未阐述是否进行分配隐藏设计，可能导致选择偏倚；（3）纳入研究多数没有阐述是否设盲，可能导致实施偏倚和测量偏倚；（4）纳入研究样本量较小，易导致检验效能较低。由于本研究纳入的RCT质量相对较低且数量有限，导致了本次Meta分析的证据强度不高，所得结论仅供临床参考。

综上所述，与单纯采用碳酸钙D3治疗相比，补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性骨质疏松症具有较好的临床疗效，能够显著改善患者疼痛，提高BMD。

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Meta-analysis of Bushen Jianpi and Huoxue Huayu Chinese Medicine Compound Combined with Caltrate D3in the Treatment of Primary Osteoporosis

XU Xudong1，ZHOU Longyun1，SUN Yuming2（1.The First Clinical College，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China；2.Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM，Nanjing 210029，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effectiveness of Bushen jianpi and Huoxue huayu Chinese medicine compound combined with caltrate D3in the treatment of primary osteoporosis，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，CJFD，Wanfang Database，VIP and CBM，randomized controlled trials（RCT）about Bushen jianpi and Huoxue huayu Chinese medicine compound combined with caltrate D3（test group）versus caltrate D3alone（control group）in the treatment of primary osteoporosis were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by modified Jadad scale.RESULTS：Totally 16 RCTs were enrolled，involving 1 725 patients.Results of Meta-analysis showed，the effective rate[OR＝5.30，95%CI（3.90，7.22），P＜0.001]and bone mineral density[MD＝0.05，95%CI（0.02，0.07），P＜0.001]in test group were significantly higher than control group，visual analogue pain（VAS）score[MD＝—3.64，95%CI（—5.47，—1.82），P＜0.001]was significantly lower than control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Compared with caltrate D3alone，Bushen jianpi and Huoxue huayu Chinese medicine compound combined with caltrate D3has better efficacy in the treatment of primary osteoporosis，it can improve patients’BMD and relief pain，with better safety.

Bushen jianpi；Huoxue huayu；Chinese medicine compound；Caltrate D3；Primary osteoporosis；Meta-analysis；Efficacy；Safety

R589.9

A

1001-0408（2017）03-0351-05

2016-02-21

2016-11-06）

（编辑：申琳琳）

全国名老中医药专家诸方受教授传承工作室建设项目；全国名老中医药专家周福贻教授传承工作室建设项目；江苏省科技厅临床医学专项项目（No.BL2012072）

＊硕士研究生。研究方向：中医骨伤科疾病。E-mail：xuxudong06@163.com

#通信作者：主任中医师，教授，硕士生导师。研究方向：中医骨伤科疾病。E-mail：sunyumingliuxq@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.19