我国肿瘤患者弓形虫感染情况研究进展

栗广兴，朱兴全,2，张 莉,3，李海龙,3*

(1.大理大学基础医学院寄生虫学教研室，云南大理 671000；2.中国农业科学院兰州兽医研究所家畜疫病病原生物学国家重点实验室，甘肃兰州 730046；3.云南省自然疫源性疾病防控技术重点实验室，云南大理 671000)

我国肿瘤患者弓形虫感染情况研究进展

栗广兴1，朱兴全1,2，张 莉1,3，李海龙1,3*

(1.大理大学基础医学院寄生虫学教研室，云南大理 671000；2.中国农业科学院兰州兽医研究所家畜疫病病原生物学国家重点实验室，甘肃兰州 730046；3.云南省自然疫源性疾病防控技术重点实验室，云南大理 671000)

弓形虫是一种重要的机会性寄生原虫，可感染人、哺乳动物及鸟类，引起人兽共患弓形虫病。目前，弓形虫感染已经成为一种严重的、全球性的公共卫生安全问题，引起了医学界的广泛关注。肿瘤患者的机体存在免疫功能障碍,对其进行放疗或化疗的过程中，则会进一步的降低肿瘤患者的免疫功能，临床上因抗肿瘤治疗而引起的弓形虫为典型代表的难治愈性寄生虫病的重症化已经愈发明显。肿瘤患者合并弓形虫感染的相关研究逐渐成为弓形虫病研究热点。论文对我国肿瘤患者弓形虫的流行情况﹑基因分型﹑传播途径及防治措施做一概述，旨在为有效防控肿瘤患者弓形虫共感染提供参考。

弓形虫病；肿瘤患者；感染

弓形虫病(Toxoplasmosis)是由一种机会性致病原虫刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)感染引起的一种全球性的人兽共患寄生虫病，它可以引起多组织损伤并引发多种临床症状，严重地威胁着人类健康[1]。20世纪50年代，科学家就已经发现了弓形虫病，但是直到20世纪90年代人们才意识到其危害程度并开始进行一系列的研究。据统计，全球约有1/3的人感染弓形虫。在欧洲、美洲和非洲的某些地区，人弓形虫感染率甚至高达90%，我国属于弓形虫低感染区，感染率约8%[2]。到目前为止，我国报道的弓形虫病例较少[3]。然而，近年来，随着人们生活水平的提高，饲养宠物越来越多，人体弓形虫感染率有上升的趋势。

弓形虫作为一种细胞内寄生的机会性病原体，人体主要是通过细胞免疫来抵抗其感染。因此，其感染率及感染后发病情况与机体的免疫状况有着密切的关系。通常情况下，人体感染弓形虫为隐性感染，然而当机体的免疫力下降时(如妊娠、患有慢性消耗病、器官移植、艾滋病、肿瘤等)，其感染率及发病率会随之升高，严重时甚至引起死亡现象[4]。

通常情况下，肿瘤患者的机体存在免疫功能障碍，如果再进行放疗或者化疗治疗，则会进一步的降低肿瘤患者的免疫功能，这样机体就更加容易感染病原体。对于肿瘤患者来说，弓形虫是一种机会性感染病原体，其感染会引起较多临床症状。因此，在肿瘤患者治疗过程中，因抗肿瘤治疗而引起的弓形虫为典型代表的难治愈性寄生虫病的重症化已经愈发明显[5]。近年来，国外学者已经对弓形虫感染与肿瘤之间的关系给予了极大的关注，并进行了一系列相关的研究[6-11]。现就近年来我国学者对肿瘤患者弓形虫感染情况的研究综述如下。

1 流行情况

近年来，利用不同的检测手段，我国的研究人员对我国不同地区恶性肿瘤患者合并感染弓形虫病的情况进行了广泛地研究(表1和表2)。

刘爱琴等[12]利用IHA法对黑龙江省的317例恶性肿瘤患者进行检测，弓形虫阳性率为26.5%，显著高于对照组的6.1%(P<0.01)。杨占军等[13]利用ELISA法对河南省85例恶性肿瘤患者进行弓形虫检测，阳性率为63.53%，显著高于健康人群组(9.52%)。张欠欠等[14]利用ELISA法对延安市的120例不同类型的恶性肿瘤患者和80名体检者进行弓形虫抗体检测，结果显示肿瘤患者阳性率(16.67%)，显著高于体检者(6.25%)，其中消化系统肿瘤病人的弓形虫阳性率最高(18.75%)。彭丽娟等[15]对75例恶性肿瘤患者检测，弓形虫阳性率为33.3%，而62例其他疾病患者为5%，差异极显著；恶性葡萄胎6例中即有5例弓形虫阳性。李克生等[16]利用金标免疫层析法对甘肃省1 206例恶性肿瘤患者进行了弓形虫抗体检测，阳性率为6.72%，显著高于对照组的2.82%。吴毓东等[17]对江西省的409例不同类型肿瘤患者进行了弓形虫抗体检测，其中阳性65例，感染率为15.89%，与正常人感染率(6.63 %)相比差异极显著(P<0.01)，其中以白血病(24.05%)患者的感染率最高。黄菱等[18]用IHA法对银川地区232例恶性肿瘤患者进行弓形虫抗体检测，阳性率为10.34%，显著高于正常人群(1.54%)。卢致民等[19]对112例恶性肿瘤患者弓形虫感染情况进行了调查，阳性率为25.89%，显著高于健康人群的3.85%。丛伟等[20]对山东省的900名肿瘤患者利用ELISA法进行弓形虫抗体检测，肿瘤患者阳性率为35.56%，其中肺癌患者阳性率最高，高达60.94%。以上这些数据表明，弓形虫感染与恶性肿瘤存在一定的联系，表明肿瘤患者的免疫力低下，对于弓形虫这样的机会性致病原虫易感，同时也有可能引起隐性弓形虫病的活化。

表1 我国肿瘤人群弓形虫病感染调查

表2 不同类型肿瘤患者弓形虫的感染率

2 基因型鉴定

研究表明，弓形虫基因型具有显著的地域性特征。通过对分离的虫株进行基因型鉴定，对于其流行病学、感染途径及预防和控制都有着极为重要的作用。目前，对于弓形虫基因型的研究，主要采用的分析方法包括限制性片段长度多态性PCR(PCR-RFLP)、高度重复序列PCR、多重PCR和套式PCR等技术[21]。

应用PCR-RFLP技术，沈茜等[22]对安徽地区肿瘤患者以弓形虫529 bp高重复序列为靶基因进行血液PCR检测，对PCR检测为阳性的标本，通过对sag1、sag2、sag3、btub、gra6、c22-8、c29-2、pk1、L358和apico等10个位点的基因片段进行鉴定，鉴定出来的2个虫株均为Chinese 1型(ToxoDB#9)。丛伟等[20]对山东地区的510名肿瘤患者的病变组织以弓形虫B1基因为靶基因进行检测，对检测为阳性的标本，通过对上述10个位点外加alter.SAG2共11个位点的基因片段进行分析，17个样品具有完整的分型条带，其中8个为Chinese 1型(ToxoDB#9)，8个为Type 1(ToxoDB#10)，另外1个为Ⅰ型变异体。由于肿瘤患者的免疫功能低下，有可能引起隐性弓形虫感染的活化及虫血症的出现。因此，从人体中分离弓形虫虫株并进行基因型鉴定则成为可能。Chinese 1基因型不仅是我国最常见的弓形虫基因型，而且在世界其他地区也有报道，包括亚洲以及南北美洲的动物源弓形虫虫株中都有报道，这些情况表明Chinese 1型是呈全球性分布的[23]。通过对人体弓形虫虫株的分离及基因型进行鉴定，有助于研究感染的起源，同时也为基因型相关的致病性的研究提供重要的信息[24]。然而，目前，对于我国人体弓形虫虫株的分离及基因型的鉴定研究不多，样本数量及人群种类都存在很大的限制性，未来应进行更加深入的研究。

3 传播途径

弓形虫传播的主要途径有2种，即先天性感染和获得性感染。先天性感染是指母体在怀孕期间感染了弓形虫，胎儿的感染是通过速殖子经胎盘从母体传播到胎儿[25]。获得性感染主要是通过食用或饮用了被弓形虫卵囊污染的食物或者水。食用含有弓形虫组织包囊的生的或者未煮熟的肉也是一种重要的感染途径[25]。此外，国内外已有较多关于经输血、器官移植而引发弓形虫病的报道。目前，对于肿瘤患者弓形虫的感染途径的研究较少，Cong W等[20]对肿瘤患者的社会因素及个人行为因素进行分析发现，食用生的或者未煮熟的肉以及经常接触土壤的行为容易引起弓形虫的感染。因此，对肿瘤患者弓形虫病传播途径的研究也应相继展开，这样为弓形病的预防提供重要科学依据。

4 防治措施

目前，对于人体弓形虫病的防治主要依靠药物。对于人体弓形虫感染，至今尚未研发出行之有效的疫苗。因此，寻找一种低毒性的药物和合适的治疗方法，以期提高治疗的有效性，或者减少传统化疗对宿主的副作用，对畜牧业和医疗行业具有很大意义。现在较为有效的方式一般是采用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合化疗的方法，并且只是针对人的弓形虫慢性感染的情况具有一定的效果[26]。

然而，对于肿瘤患者，尤其是具有饲养猫、食用生肉或者未煮熟肉以及饮用生水病史并伴有弓形虫并发症的患者，在抗肿瘤治疗的过程中，除了采取常规的治疗之外，还应考虑配合抗弓形虫药物及能提高细胞免疫的生物制品，从而能够提高肿瘤患者的免疫力，既可以杀灭弓形虫，也能提高自身对疾病的抵抗力，此外应采用适当的细胞因子，增强机体的免疫功能。最重要的一点，在化疗或者放疗的过程中，要及时进行弓形虫抗体检测，对于检测结果为阳性的患者要及时给予治疗，避免病情恶化的情况出现。

5 展望

弓形虫在肿瘤患者中的感染率普遍较高，应加强对肿瘤患者并发或继发弓形虫病的研究。目前，ELISA法具有高敏感性及特异性强等特点，为弓形虫感染的临床筛选提供了重要的手段。但是，目前尚无理想的治疗弓形虫病的药物。除了加强监测及健康教育之外，研制出安全、有效、廉价的弓形虫疫苗是当务之急。

[1] Dubey J P.Toxoplasmosis of Animals and Humans.Second edition.Boca Raton[M],Florida:CRC Press; 2010：313.

[2] Montoya J G,Liesenfeld O.Toxoplasmosis[J].Lancet,2004,363(9425):1965-1976.

[3] Zhou P,Chen Z,Li H L,et al.Toxoplasmagondiiinfection in humans in China[J].Parasites & Vectors,2011,4:165.

[4] Hill D,Dubey J P.Toxoplasmagondii:transmission,diagnosis and prevention[J].Clin Microbiol Infect，2002,8(10):634-640.

[5] 失野明彦.伴随医疗高科技而演变的人体寄生虫病[J].国外医学：寄生虫病分册,2005,32(1):47.

[6] Arab-Mazar Z,Fallahi S,Koochaki A,et al.Immunodiagnosis and molecular validation ofToxoplasmagondii-recombinant dense granular (GRA) 7 protein for the detection of toxoplasmosis in patients with cancer[J].Microbiol Res，2016,183:53-59.

[7] Pyo K H,Lee Y W,Lim S M,et al.Immune adjuvant effect of aToxoplasmagondiiprofilin-like protein in autologous whole-tumor-cell vaccination in mice[J].Oncotarget， 2016，28. doi: 10.18632/oncotarget.12316[Epub ahead of print].

[8] Jung B K,Song H,Kim M J,et al.HighToxoplasmagondiiseropositivity among brain tumor patients in Korea[J].Korean J Parasitol,2016,54(2):201-204.

[9] Sanders K L,Fox B A,Bzik D J.AttenuatedToxoplasmagondiistimulates immunity to pancreatic cancer by manipulation of myeloid cell populations[J].Cancer Immunol Res,2015,3(8):891-901.

[10] Fallahi S,Kazemi B,Seyyed T S,et al.Comparison of the RE and B1 gene for detection ofToxoplasmagondiiinfection in children with cancer[J].Parasitol Int,2014,63(1):37-41.

[11] Pyo K H,Jung B K,Xin C F,et al.Prominent IL-12 production and tumor reduction in athymic nude mice after Toxoplasma gondii lysate antigen treatment[J].Korean J Parasitol,2014,52(6):605-612.

[12] 刘爱芹,李雅杰.不同临床类型的恶性肿瘤患者弓形虫感染调查[J].中国人兽共患病杂志,1998(6):73-74.

[13] 杨占军,谢顺清,吕晓娴.恶性肿瘤患者并发弓形虫感染抽样调查[J].医药论坛杂志,2005(1):45-46.

[14] 张欠欠,张晓文,惠清法.恶性肿瘤患者弓形虫感染调查[J].中国热带医学,2009(2):337-357.

[15] 彭丽娟,鲍杨漪,许兰芳,等.恶性肿瘤患者弓形虫抗体的调查[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,1996(1):27.

[16] 李克生,杜惠芬,连晓雯,等.用金标免疫层析法对恶性肿瘤患者弓形虫感染的调查[J].中国病原生物学杂志,2008(6):424-478.

[17] 吴毓东,姜唯声,衣方誉,等.肿瘤病人弓形虫感染分析[J].中国人兽共患病杂志,2000(3):105-108.

[18] 黄菱,李燕兵,赵 瑞,等.斑点金免疫渗滤法检测肿瘤患者血清弓形虫IgG抗体的应用研究[J].寄生虫与医学昆虫学报,2005(1):17-19.

[19] 卢致民,张振明,牛发良,等.肿瘤患者弓形虫感染调查[J].中国寄生虫病防治杂志,2003(4):17-21.

[20] Cong W,Liu G H,Meng Q F,et al.Toxoplasmagondiiinfection in cancer patients:Prevalence,risk factors,genotypes and association with clinical diagnosis [J].Cancer Letters,2015,359(1):307-313.

[21] 钱伟锋,闫文朝,韩利方,等.弓形虫基因型鉴定方法的研究进展[J].中国人兽共患病学报,2014(4):409-412.

[22] 沈 茜,王 林,方 强,等.肿瘤患者弓形虫感染的抗体检测及虫株基因型分析[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2014(5):366-370.

[23] Su C,Khan A,Zhou P,et al.Globally diverseToxoplasmagondiiisolates comprisesix major clades originating from a small number of distinct ancestral lineages[J].PNAS,2012,109(15):5844-5849.

[24] Ajzenberg D,Banuls A L,Su C,et al.Genetic diversity,clonality and sexuality inToxoplasmagondii[J].Int J Parasitol,2004,34(8):1185-1196.

[25] Lehmann T,Marcet P L,Graham D H,et al.Globalization and the population structure ofToxoplasmagondii[J].PNAS,2006,103(30):11423-11428.

[26] 杨翠萍,万红娇,宋贤响.弓形虫病治疗的研究进展[J].时珍国医国药,2006(9):1791-1792.

[27] Wang L,He L Y,Meng D D,et al.Seroprevalence and genetic characterization ofToxoplasmagondiiin cancer patients in Anhui Province,Eastern China[J].Parasites & Vectors ,2015,8:162.

[28] 郑顺利,杨庆生,马小红.非小细胞型肺癌与弓形虫感染的关系[J].中国病理生理杂志,2006(5):1031-1032.

[29] Yuan Z G,Gao S Y,Liu Q,et al.Toxoplasmagondiiantibodies in cancer patients[J].Cancer Letters,2007,254(2):71-74.[30] 崔黎明,霍 威,李淑红,等.医院病人弓形虫感染血清流行病学调查[J].中国病原生物学杂志,2008(5):390-391.

[31] 刘 全,袁子国,高胜岩,等.长春地区孕产妇和肿瘤病人血清弓形虫抗体IgG的检测[J].中国病原生物学杂志,2008(2):122-123.

[32] 连晓雯,李克生,杜惠芬,等.兰州地区恶性肿瘤患者弓形虫抗体IgG和IgM检测结果对比分析[J].卫生职业教育,2010(14):117-118.

[33] 韩宇逸,张 英,顾国平,等.恶性肿瘤患者NK细胞免疫状态与弓形虫感染关系的研究[J].中国病原生物学杂志,2012(8):592-593.

[34] 田梦圆,黄韵红,胡云飞,等.ELISA检测白血病和淋巴瘤患者弓形虫抗体阳性率[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2015(2):153-155.

Progress on Infection of Toxoplasmosis with Tumor Patients in China

LI Guang-xing1,ZHU Xing-quan1,2,ZHANG Li1,3,LI Hai-long1,3

(1.DepartmentofParasitology，DaliUniversity,Dali，Yunnan,671000，China；2.StateKeyLaboratoryofVeterinaryEtiologicalBiology，KeyLaboratoryofVeterinaryParasitologyofGansuProvince，LanzhouVeterinaryResearchInstitute，Lanzhou，Gansu， 730046，China；3.YunnanProvincialKeyLaboratoryofZoonosesControl，Dali，Yunnan， 671000,China)

Toxoplasmagondiiis an important opportunistic parasite,can infect humans,mammals and birds,causing zoonotic toxoplasmosis.T.gondiiinfection became a global threat to public health seriously and aroused widespread concern in the medical field.During the treatment of tumor patients with radiotherapy or chemotherapy,the immune dysfunction will be further worse,the severe disease caused byT.gondiiwhich is a typical representative of parasitic disease,it is difficult to treat.Some researchers focus on study theT.gondiiinfection in tumor patients.This paper elaborated effects on tumor patients infectingT.gondiifrom epidemiology,gene typing,transmission,prevention and control.It provided a reference for the prevention and treatment of toxoplasmosis in tumor patients.

Toxoplasmosis; tumor patient; infection

2016-10-07

国家自然科学基金项目(81560331)；大理大学应用开发研究基金项目(KYYY201302)

栗广兴(1978-)，男，山东菏泽人，硕士，主要从事寄生虫感染与免疫学研究。*通讯作者

S852.72

A

1007-5038(2017)02-0090-05