P16、Ki-67在宫颈上皮内瘤变II诊断、治疗及预后中的作用

赵晓峰，宋淑芳



·综述与讲座·

P16、Ki-67在宫颈上皮内瘤变II诊断、治疗及预后中的作用

赵晓峰，宋淑芳

P16；Ki-67；宫颈上皮内瘤样病变；宫颈癌

世界上宫颈癌的新发病例每年约有50万，其中发展中国家的病例占80%[1]，尤其在我国宫颈癌的新发病例占世界总数的1/3[2]。随着医疗水平的提高，宫颈癌的发病率和死亡率大幅度下降，但近20年来我国宫颈癌的发病率又有增高的趋势[3]。宫颈癌是由宫颈上皮内瘤变(CIN)逐步发展形成的，近年来随着医疗知识的普及以及宫颈病变“三阶梯”筛查的广泛应用，宫颈癌前病变的确诊率逐年增加，由此导致的过度诊治率及医疗资源的浪费也随之增加[4]。研究表明，约60%的CIN I会自然消退，因此CIN I主要临床处理为随访观察[5]。宫颈CIN III通常采用宫颈锥切术。而CIN II只有约20%的病例会发展为CIN III，5%发展为浸润癌[6]。许多CIN II患者发作是短暂的，不会发展为CIN III或宫颈癌[7]。因此对于将CIN II和CIN III归为高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)进行系统的诊治会带来过度治疗、妊娠结局不良及医疗资源的浪费等问题。尤其在我国大多数地区医疗技术落后，对于CIN II的处理仍采用之前的方法，对多数的CIN II行宫颈环形电切术。对于WHO提出的新概念，大多数地区仍不能采纳，因此寻找一种将CIN II进行分流的方法至关重要。因此，寻找一种对CIN II的诊断、治疗进行分流、转归及预后有指导作用的方法至关重要。P16、Ki-67对提高宫颈CIN II诊断的准确性、推测发展及预后具有重要的作用。

1 P16、Ki67基因的结构及表达特点

P16蛋白定位于9p21，全长8.5kb，由3个外显子和2个内含子组成，含有一个由148个氨基酸组成的开放阅读框架[8]，该蛋白的抑制活性与4个回沟状折叠结构有关[9]。该基因对细胞周期G1期有特异性调节作用。P16主要调控细胞周期的G1-S期，并且是抑制肿瘤细胞生长的关键因子，尤其与细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase，CD KS)的关系密切，其中与CD K4和CD K6的活性表达及调控尤为重要[10]。当P16基因异常时，P16蛋白则不能表达，此时细胞周期素D(cyclin D)则与CDK4优势结合，使细胞表型发生变化，细胞会无限的增殖、分裂、失去控制[11]。因此P16与肿瘤的发生与发展关系密切，当P16基因突变或缺失时，细胞增殖就会失控，细胞分裂将会无限进行，最终形成肿瘤[10]。因此，检测P16在细胞中的表达，是判断肿瘤的良恶性及预后的重要指标,免疫组化染色P16基因已被确定为一种有效的生物标志物的颈椎病在组织学和细胞学标本中[12]。它被广泛用于提高宫颈活检诊断的可重复性。P16单独被广泛评价为宫颈癌癌前病变的生物标志物，然而，由于一些正常细胞可表达P16，因此需要额外的形态学评价达到足够的特异性，增殖标志物Ki-67与P16的共同表达可增加特异性[13]。

Ki-67蛋白定位于人类基因组10q25，由15个外显子和14个内含子组成[14]。Ki-67主要位于细胞核内，是与细胞增殖关系密切的核抗原[15]。Ki-67又称为细胞增殖指数，它只在增殖细胞中表达，当细胞有丝分裂后，此蛋白会迅速减少，在细胞静止期则不表达，因此可以准确地反映细胞增殖的活性[16]。因此在日常病理工作中，通常被作为肿瘤细胞增殖标记物[17]。现在Ki-67的研究多用于判断肿瘤的良、恶性及恶性程度，也用于探讨细胞增殖活性、细胞周期与肿瘤的生长方式、侵润方式、复发、转移等生物学行为及预后的关系[18]。

2 P16、Ki67在宫颈CIN Ⅱ诊断中的作用

目前CIN II的诊断仍以病理学诊断为金标准，但CIN II介于CIN I和CIN III之间，CIN II作为一个独立的临床实体存在，是一个模棱两可的的诊断[19]，因此CIN II的诊断重复率极低[20]。 目前有学者提出组织病理学不能单独作为诊断CIN II的标准[21]。Alan等[22]指出在诊断CIN II时P16组织免疫组化染色被推荐为更好的组织病理学病变形态。金士杰等[23]研究表明当CIN I与CIN II在病理诊断难以辨别时，可加P16免疫组化染色，来增加病理诊断的准确性及客观性，从而减少过度治疗及不及时治疗等问题。Galgano等[24]研究发现P16免疫组化染色阳性在诊断CIN II或CIN II+具有86.7%的敏感性和82.8%的特异性。Bergeron等[25]研究表明P16的联合HE染色检测可明显提高高级别宫颈上皮内瘤样病变诊断的准确性，使诊断CIN II及CIN III的敏感度由77%提高至82%，且特异度没有降低，尤其使CIN II的准确性增加至31.5%。Tornesello等[26]研究表明，P16是提高CIN诊断准确率的重要工具，在未明确意义的非典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined signification，ASC-US)和LSIL中P16检测CIN II及CIN II+的灵敏度分别为83.2%和83.8%，特异度71%和65.7%。P16与Ki-67的双染色可以使上述灵敏度提高到94.2%和92.2%，特异度提高到80.6%和68.0%。Possati-Resende等[27]同样表明P16、Ki-67双染色在CIN的辅助诊断中具有更高的精准确性。Tae等[28]研究表明，Ki-67与P16的联合使用与P16蛋白的单独使用并没有增加HSIL诊断的准确性，但是Ki-67阳性表达是预测切缘阳性的独立危险因素(OR=6.52，95%可信区间为1.07～39.64)。Baak等[29]研究表明Ki-67免疫组化染色模式是稳定的，强大的，Ki-67阳性细胞集群是识别CIN与正常或良性反应性细胞的有力因子，可防止过度诊断。由此可见，P16、Ki-67免疫组织化学染色，可以提高宫颈上皮内瘤样病变诊断的准确性。提高CIN II诊断的重复性，减少病理科医生主观诊断的差异，使临床医生在对CIN II的处理更为恰当。

3 P16、Ki-67在宫颈CIN II的治疗中的作用

由于CIN II诊断标准进行可重复性差，导致大量的宫颈病变会自发地转归，且引起过度的随访及治疗，特别是有研究表明，年轻女性CIN II不应总是被切除[30]。目前对于CIN II存在过度治疗的现象，需要寻找一种方法将CIN II进行分流。de Sam Lazaro等[31]研究发现经阴道镜活检诊断为CIN II或CIN II+行宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedures，LEEP)，术后有14%～24%为阴性，这可能是由于诊断错误或组织的自行逆转。593名诊断为CIN II或CIN II+且符合做LEEP术的患者进行了2年的随访研究，2006年以后P16辅助CIN II的诊断，2006年以前LEEP术的使用率为10%，采用P16辅助诊断后LEEP术的使用率降为5%，证实 P16的使用率和行LEEP术频率之间呈负相关。Nicolas等[13]对625名液基细胞学标本阳性的妇女行阴道镜检查，P16、Ki-67阳性表达率随着宫颈病变级别的增加而增加，然而在大于30岁的妇女中，P16、Ki-67的阳性率较小于30岁的妇女高，在整个研究对象中P16、Ki-67阳性率为59.6%，如果P16、Ki-67检测阳性作为转诊阴道镜的标准，将有一多半的患者避免行阴道镜检查。而在30岁以下的妇女中，P16、Ki-67阳性率下降到51.1%，可进一步减少在这组阴道镜诊。因此P16、Ki-67提供良好的风险分层。由于宫颈癌发展的特点，CIN II在年轻的妇女中检出率高，对其行治疗会带来妊娠结局的不良。因用P16、Ki-67表达阳性进行分流，可减少不必要的损伤。

4 P16、Ki-67在宫颈病变中的作用

HPV的检测使宫颈癌的死亡率大幅度下降，但同时也引起了CIN的过度治疗，如果能在CIN患者中找到预测宫颈疾病进展的标记物，对防治宫颈癌具有重要的意义[32]。Solares等[33]对160例ASC-US、LSIL或其他正常细胞合并宫颈高危HPV感染患者行阴道镜检查，并前瞻性随访一年后重复行阴道镜检查，结果失访30人，剩余的130人中，有9例发展为CIN II或更严重的宫颈病变，这9例中P16、Ki-67最初阳性者占2/3，证实P16、Ki-67的表达可以识别高风险CIN II的女性。Carozzi等[34]对高危型 HPV阳性且病理诊断为CIN II或CIN II+的患者随访3年后发现，P16阳性者CIN II进展的相对风险(RR)约为 2.61，CIN III进展的RR为3.90。Kruse等[35]在Ki-67预测早期CIN的进展中对25例CINI和65例CIN II患者进行随访，以Ki-67在细胞核染色中大于2/3作为标记CIN的高风险组，有50例为高风险患者，结果表明：有2例(8%)CIN I患者及13例(20%)CIN II患者进展为CIN III，而这15例(30%)患者均来自Ki-67标记为高风险的患者。Maniar等[36]研究P16在CIN诊断及预测中发现，26.2%P16表达阳性的CIN II在后续的随访中发展为CIN III或更严重的宫颈病变，证实P16在预测宫颈病变的发展更准确，可减少不必要的手术程序。研究发现，在CIN I～II中P16表达阳性的进展率明显高于P16为阴性的患者，P16是预测CIN I-II进展较优越的生物标记物。Nishio等[37]研究表明在CIN I-II中，P16表达阳性的患者进展率明显高于P16表达阴性的患者(P=0.005)；P16过度表达患者的转归率显著降低(P=0.003)。

综上所述，P16、Ki-67在CIN II进展中具有重要的预测作用，其表达为阳性的病变中，进展为较CIN II更严重的宫颈病变的可能性越大，因此对于P16、Ki-67表达阳性的宫颈病变应积极处理及严密随访，避免其进展。但是也有学者[38-39]认为Ki-67与宫颈癌的预后无明显关系，与CIN临床分期、组织学分级无关。因此对于Ki-67在预测CIN预后的作用存在争议，需要扩大样本量进行进一步研究。

5 P16、Ki-67与宫颈CIN III及宫颈癌的关系

CIN III是最严重的宫颈癌前病变，鉴别哪些CIN会进展，P16、Ki-67是目前有效的指标。P16、Ki-67在宫颈CIN III及宫颈癌中的表达率较在宫颈CIN II中高，且在宫颈CIN III及宫颈癌中的表达呈递增趋势[40]。有研究[41]表明，P16、Ki-67在宫颈CIN III及宫颈癌中的表达率分别为95.5%、100%。Ekalaksananan等[42]研究表明HPV DNA结合P16基因检测可以提高CIN III的筛查诊断率或患宫颈癌的风险。Kanthiya等[43]研究表明P16在宫颈癌及CIN II～III中表达率分别为91.3%、78.7%，Ki-67在宫颈癌中的表达率为100%，在CIN II-III中的表达率为75.4%，由此认为P16、Ki-67表达与宫颈病变的严重程度直接相关，在这些标志物的表达差异应用在病理诊断不明确的宫颈上皮内瘤样病变中的作用尤其明显。同样Rokita等[44]研究表明ASC-US及LSIL细胞学识别在CIN III及宫颈癌诊断准确率低，P16、Ki-67蛋白免疫细胞化学检测识别癌前病变和宫颈癌比细胞学检查更准确，可用于分流意义不明的低级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状细胞。综上所述，P16、Ki-67不仅在CIN II的诊断、判断预后中有重要作用，在辅助宫颈CIN III及宫颈癌的诊断亦有重要作用。但其在预测CIN III及宫颈癌的转归及预后中的作用尚未见报道。且宫颈癌的预后影响因素有多种，如年龄、临床分期、组织学类型、HPV负荷量等。仅仅依靠免疫组化因子来判断其进展及预后相对困难，需要大量的临床研究。

6 结语

近年来随着妇女保健意识的不断增强、医疗知识的不断更新以及诊疗水平的提高，多数宫颈疾病能够得到早发现及早诊治。然而，由于对宫颈上皮内瘤样病变诊断的不明确，缺乏预测其进展的指标，出现了对不需要治疗的患者实施了治疗、简单治疗复杂化等过度治疗现象[45]。目前精准化、个体化、人性化的诊疗方案已成为现代医学的发展趋势。对CIN II进行分流治疗，既对CIN II中存在高风险患者进行治疗以预防宫颈癌的发生又避免“一刀切”似的治疗造成不必要的损伤及医疗资源的浪费，具有重要的临床和社会意义。P16、Ki-67不仅可以提高CIN诊断的准确性，对其进展还有预测作用。目前临床上P16、Ki-67主要应用于辅助CIN的诊断，大多数病理学家对诊断明确的CIN很少进行免疫组化，忽略免疫组化因子对CIN的预测作用。采用P16、Ki-67可以弥补CIN病理学诊断的困难性，防止过度治疗带来的不必要的损伤及医疗资源的浪费。应该重视P16、Ki67在宫颈病变中诊断及预测其进展的作用，尤其是对CIN II治疗分流的作用。

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(本文编辑：张阵阵)

内蒙古自治区教育厅自然科学项目(NJZY13428)

010010 呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院(赵晓峰)；内蒙古医科大学附属医院妇产科(宋淑芳)

宋淑芳，电子信箱：ssf43@sohu.com

R711.7

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.03.035

2016-11-20)