中药治疗酒精性肝病的研究进展

张优琴，王智巍，卞 俊，胡卫敏

·综述与讲座

中药治疗酒精性肝病的研究进展

张优琴，王智巍，卞 俊，胡卫敏

中药；酒精性肝病；实验研究

近年来，随着我国国民生活水平提高，酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)的发生率也呈上升趋势。ALD的病理发生过程，包括早期肝细胞的变性，中期的肝脏炎性改变和纤维组织增生，以及晚期肝硬变。ALD的发病机制较复杂，至今仍未完全明了。既往研究认为，ALD与机体的氧化应激、谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗损、蛋氨酸代谢异常、营养不良以及肠道细菌内毒素的产生等因素有关。近期的研究发现，特异细胞的信号通路、mRNA、细胞转化因子、炎症介质、先天性免疫、化学激动剂以及干细胞等也可能参与了ALD的发病过程[1-2]。在ALD治疗上，现代医学除了戒酒和对症处理，尚无更有效的治疗方法。而与之相比，中医药的治疗有其独特的优势。目前，已发现具有抗ALD的单味中药、临床验方、自拟方等见诸文献，品种达数十种之多[3]。本文收集了近5年有关中药抗ALD作用的文献资料，并归纳和总结了中药对急性ALD、慢性ALD、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)和酒精性肝纤维化(alcoholic liver fibrosis, ALF)4种肝病的实验性治疗效果及研究进展。

1 中药对急性酒精性肝病的治疗作用

严重酗酒可发生急性ALD，肝功能指标的变化主要表现为血清中谷胱甘肽S转移酶(glutathione S-transferase, GST)-A1、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)和天门冬氨酸转氨酶(aspartic transaminase，AST)水平升高以及肝组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、GSH、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase， GSH-Px)、过氧化氢酶 (catalase，CAT)含量降低，丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量增高。其中GST-A1和ALT变化被认为是早期诊断急性肝损伤的最敏感指标，并有“金标准”之称[4]。急性ALD发生的肝细胞凋亡，与ALT、AST、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、MDA含量增高有关，并导致肝脏的氧化应激和脂质过氧化损伤[5]。近期，有关单味中药或中药复方抗急性ALD的研究报道比较多，研究主要集中在中药的抗氧化、抗炎作用等机制上，以探寻对酒精肝的保护作用。

李清等[6]发现垂盆草提取物能降低急性ALD小鼠的ALT、AST活性和MDA含量，升高SOD的活性，认为垂盆草对急性ALD有保护作用。乌药是具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、镇痛消炎等作用的传统常用中药，陈伟明等[7]研究证实乌药提取物对大鼠急性ALD有保护作用，其机理可能与肝的抗氧化能力增强有关。谭明明等[8]进一步的研究表明，乌药除具有抗氧化作用外，还发现可抑制肝细胞炎症因子，如白细胞介素(Interleuκin，IL)-1β、核转录因子κappa B (nuclear transcription factor，NF-κB)、TNF-α的表达。最近，钱明雪等[9]比较了6种石斛多糖(霍山石斛、铁皮石斛、流疏石斛、鼓槌石斛、金钗石斛和田茎石斛)对急性ALD的保护作用。发现这6种石斛多糖对ALD均有一定的保护作用，能抑制血清ACT、AST、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、总胆固醇(total cholestrol，TC)、甘油三酯(triglycerid，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，使肝组织中TC、TG、MDA升高，并提升血清LDL-C和肝SOD、CAT、GSH-Px、谷胱甘肽转移酶(glutathione transferase，GR)、GST和GSH水平，上调肝组织ADH、ALDH活性，下调肝CYPIE1、TNF-α和IL-1的表达，减轻酒精肝的病理损伤。研究认为，石斛多糖可能通过抑制肝组织氧化损伤和炎性损伤的途径达到抗急性ALD的作用。此外，近期有许多报道证实，茶多酚[10]、豆角[11]、灵芝孢子粉[12]、山楂叶[13]、辛夷[14]、刺五加[15]、香菇多糖[16]和空心莲子草[17]等单味中药对实验性急性ALD均具有保护作用，其机制多与抗炎抗氧化作用有关。

近年来，有关中药复方干预ALD的研究报道有增多趋势，这些复方制剂具有调节脂质代谢、抗脂质过氧化、减少肝组织促炎因子的产生等作用。阮连国等[18]发现中药肝脾调补方(党参、白芍、郁金、甘草、当归、茯苓、半夏、白术、柴胡、陈皮、鸡内金)对大鼠急性ALD有防治作用。肝脾调补方可明显降低大鼠血清ALT、AST、TNF-a、IL-6水平；降低肝一氧化氮(nitric oxide，NO)的含量，提高SOD、GSH-Px活性。研究认为，肝脾调补方能改善肝功能，其机制可能与减轻肝脏炎症、抗脂质过氧化有关。闫嘉茵等[19]给急性ALD小鼠服用九味肝泰胶囊(三七、姜黄、五味子、大黄、黄芩、郁金、蜈蚣、山药和蒺藜)，发现九味肝泰胶囊能显著降低小鼠肝脏指数，改善肝脏的脂肪变性；显著降低血清ALT、AST、碱性磷酸酶(alkaline phosphates, ALP)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、TC、TG和LDL-C等的含量，提升肝SOD、GSH-Px、GST活性；抑制肝组织中TNF-α和IL-1β的mRNA表达，降低TNF-α和IL-1β的含量。傅琪琳等[20]探索了中药复方健脾活血方(白术、丹参、枳壳、白芍、葛根、泽泻、五味子和姜黄)在ALD中的抗脂质过氧化的作用及其机制,认为健脾活血方可抑制促氧化物质一氧化氮合成酶 (nitric oxide synthetase，NOS)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)、及血清Fe2+产生，增加抗氧化自由基清除酶SOD、GSH-Px活性。杜丽萍等[21]观察了自拟方菊杞保肝胶囊(菊花、枸杞子、丹参、山楂、黄精、葛根)对大鼠急性ALD的防治作用，认为菊杞保肝胶囊的保肝作用机理可能与降低血清中前列腺素E 2(prostaglandin E2，PGE2)、TNF-α、IL-6含量，下调肝组织环氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX)-2的表达以及抗氧化应激有关。毛中伏等[22]研究了解酒中药复方肝易复(白茅根、枸杞子、山楂、五味子、甘草和陈皮)的抗酒精肝的效果。结果表明，肝易复能降低急性ALD小鼠血清中ALT、AST和MDA水平，上调SOD活性。中药复方肝易复对小鼠急性ALD具有保护作用，其机制可能与增强肝脏抗氧化能力有关。

2 中药对慢性酒精性肝病的治疗作用

长期饮酒可导致肝脏的慢性损伤(细胞变性和凋亡)，也是发生酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化的病理学基础。在慢性肝损伤时，肝组织的细胞因子[如转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β1]、炎症介质(如IL-1、IL-6、TNF-α)等含量增加，以及多种基因蛋白的过度表达等。慢性ALD也可由急性ALD转化而形成，其肝组织中MDA水平的升高，以及代谢酶的活性变化(如AST和ALT升高，SOD含量降低等)等指标仍有可能处于起伏波动变化。研究证明，许多中药及其复方制剂不仅对慢性ALD有很好的治疗效果，而且可减轻肝组织的慢性纤维化。

由青岛大学医学院从海洋三列凹顶藻中提取纯化的海兔素，该院海兔素课题组对其进行了系列抗ALD实验研究，证实海兔素可通过调节代谢酶活性蛋白表达、缓解氧化、改善线粒体功能、抑制细胞凋亡通路的激活，从而有效改善实验性ALD。丰暖等[23]观察了海兔素对ALD大鼠肝组织Fas和Fasl的表达及血清TNF-α水平的影响。发现海兔素可明显改善酒精所致的肝损伤，其机制可能通过减少肝组织Fas和Fasl的表达，降低血清TNF-α水平，从而抑制肝细胞的凋亡，对ALD起到了保护作用。戈娜等[24]则研究了海兔素对慢性ALD大鼠肝超微结构及ALT、AST、NO和iNOS活性及表达的影响。结果提示，海兔素组iNOS活性和NO含量均降低。研究认为，海兔素能通过抑制体内iNOS活性，下调体内iNOS蛋白表达，减少NO生成，从而达到保肝作用。傅泳等[25]在上述研究的基础上，研究了海兔素对酒精性肠上皮细胞损伤的影响。结果发现，海兔素可减轻酒精对肠绒毛膜上皮的损伤程度，明显降低脂肪酸结合蛋白2(fatty acid-binding protein 2，FABP2)、TNF-α和TGF-β的含量，并显著提升叉头样转录因子O4(forkheadboxclass O4,FOXO4)的表达。作者认为，海兔素对酒精诱导的大鼠肠上皮细胞屏障损伤具有一定保护作用，其作用机制可能与海兔素调节炎性相关蛋白表达，减少炎性因子分泌有关。

宋琪雯等[26]研究了冬凌草对慢性ALD模型大鼠炎性因子及肝功能的影响。结果提示，冬凌草治疗组血清AST、ALT、GST、谷氨酸脱氢酶(glutamic dehydrogenase，GLDH)水平以及肝NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-8 的含量显著低于模型对照组。作者认为，冬凌草可减轻慢性酒精性肝损伤，缓解肝脏的炎症反应。韵海霞等[27-28]探讨了藏药帕珠丸对慢性ALD大鼠肝脏的保护作用，发现帕珠丸可显著提高ALD大鼠肝组织SOD、CAT活性，降低MDA含量；帕珠丸还可显著降低肝组织IL-1、IL-6、TNF-α以及TGF-β1的含量，下调mRNA表达。研究认为，帕珠丸能够有效地清除自由基，提高肝组织抗氧化能力，其机理可能是通过降低炎症细胞因子的水平来发挥保肝作用。最近，罗慧英等[29]经体外试验，发现藏药蕨麻可增加酒精损伤后肝细胞的存活率，减少凋亡，其机理可能与蕨麻增强抑凋亡基因Bcl-2表达，降低促凋亡基因Bax表达有关。高艳和李小花等[30-31]研究了苦参碱对慢性酒精性肝损伤大鼠血脂调节和抗氧化能力的影响，认为苦参碱可通过调节血脂和提高机体抗氧化能力对慢性酒精性肝损伤起保护作用。李庆德等[32]最近观察了中药复方醒酒护肝口服液(枳椇子、葛花、草豆蔻、党参和干姜)对慢性ALD的保护作用。研究结果表明，醒酒护肝口服液能加快乙醇代谢速率，同时降低肝损伤小鼠AST、ALT水平及肝损伤的病理评分值，这对于减轻酒精中毒后的肝脏负担、减少肝脏损害、保护肝脏起重要作用。

3 中药对酒精性脂肪肝的治疗作用

AFL多由长期过量饮酒造成，是慢性ALD的一种表现，其血液学指标主要有TG、TC、LST和ALT水平的变化，其中TG和TC值改变是形成脂肪肝的基础。实验性AFL的病理学检查可见肝细胞出现脂肪样变性以及肝细胞的凋亡等。研究发现，对慢性ALD具有保护作用的一些中药和复方制剂，对脂肪肝也具有同样的干预效果。

鞣花酸是一组天然多酚类化合物，具有酚类化合物的结构和性质，广泛存在于自然界各种植物组织中。张巧红等[33]采用高脂饮食加乙醇饮用的复合造模方法诱导大鼠AFL，观察了鞣花酸对脂肪肝大鼠血清血脂、肝功能、血清瘦素(Leptin)、TNF-α和肝组织GSH、SOD、MDA等指标的影响。发现，鞣花酸对AFL大鼠具有抗氧化、降低血脂、改善肝功能、降低TNF-α和Leptin水平的作用。董清清等[15]的研究提示，刺五加注射液可使AFL模型小鼠血清中的AST、ALT和TG含量及肝组织中的MDA水平明显降低，肝组织脂肪变性明显减轻。研究认为，刺五加注射液可减轻酒精性肝脂肪变性，其机理可能与抑制氧化应激有关。李素婷等[34]研究了山楂总黄酮对小鼠AFL的保护作用，观察到山楂总黄酮具有抗脂质过氧化作用，可降低肝脏脂肪变。Bharrhan等[36]给大鼠饮酒后出现明显的内毒素血症和肝脏脂肪变性，同时伴有转录因子NF-κB和TNF-α的高表达。给酒精组服用儿茶素后可显著下调NF-κB和TNF-α表达。研究认为，儿茶素可减轻酒精诱导的肝脂肪变。傅恭博等[36]观察了白芥子对AFL小鼠的保护作用，发现白芥子可使脂肪肝小鼠SOD、TNF-α升高，ALT、AST、MDA、Leptin降低，脂联素(adiponeitin)显著升高。认为白芥子可降低酒精对肝细胞的损伤作用，预防肝脏酒精性脂肪变，可能是通过抗氧化、调节脂肪细胞因子分泌来实现。

陈东方等[37]研究了解酒口服液(葛根、银杏叶、芦根、陈皮和乌梅)对酒精肝的保护作用。结果发现，与模型对照组比较，肝GSH含量明显升高，TG和MDA含量明显降低，肝组织脂肪变性明显减轻。研究提示，解酒口服液对ALD具有保护作用。李丹等[38]探讨了复方总黄酮(葛花和枳椇子等提取)对AFL小鼠的治疗作用，观察了血清TC和TG，肝MDA、SOD、GSH-Px和ACT的含量,以及肝脏组织病理学检查。结果，服用复方总黄酮组各种肝损伤指标明显减轻，肝脂肪变性显著改善。研究认为，酒精通过脂质过氧化反应损伤肝脏，而复方总黄酮可以提高抗氧化酶水平抑制脂质过氧化。

4 中药对酒精性肝纤维化的治疗作用

长期过量饮酒对肝脏的损害作用呈进行性，最终可导致肝的慢性纤维化，进一步发展可形成肝硬化，甚至癌变。研究表明，酒精可刺激肝脏的Κupffer细胞产生大量NF-κB，NF-κB再诱导Κupffer细胞产生大量的炎症因子，如TNF-α、IL-1等，从而引起肝细胞变性、炎症、坏死，同时刺激肝细胞增生，抑制胶原酶活性，促进肝纤维化的形成[39]。此外，细胞因子(如TGF-β)也是肝纤维化形成和发展的关键因素，它可诱发和促进成纤维细胞增殖和转化[40]。血清中透明质酸(hyaluronic acid，HA)、层粘连蛋白(laminin，LN)和羟脯氨酸(hydroxyproline，Hyp)含量，以及肝组织Ⅲ型前胶原(precollagenⅢ，PCⅢ)、Ⅳ型胶原(collagenⅣ，CⅣ)水平的变化是反映肝纤维化程度比较公认的指标[41]。其中，HA可反映肝纤维产生的量，LN则反映肝纤维化的进展程度。

最近，黄静等[42]研究了水飞蓟宾胶囊对ALF大鼠的保护作用及其机制。发现，与模型组比较，水飞蓟宾高、中、低剂量组大鼠血清HA、LN、Hyp、PCⅢ、CⅣ明显降低；水飞蓟宾高、中剂量组大鼠肝组织Wnt蛋白表达量显著降低；水飞蓟宾组肝组织胶原纤维面积明显减少，肝纤维化程度明显改善。作者认为，水飞蓟宾胶囊能明显改善大鼠酒精性肝组织损伤，减轻肝纤维化。其作用机理有可能通过抑制Wnt/β-连锁蛋白(β-catenin)信号通路降低HA、LN、Hyp、PCⅢ、CⅣ水平，促进肝纤维化恢复，从而表现出对ALF模型大鼠有明显的治疗作用。孙晓倩等[41]通过高脂、酒精刺激造成大鼠肝纤维化模型，研究了柴胡醇提物对肝纤维化的保护作用。结果提示，柴胡醇提物可明显降低肝纤维化大鼠血中HA、LN、IV-C、PCⅢ等指标含量和肝脏指数，病理学检查显示肝纤维化程度显著减轻。研究认为，柴胡醇提物可以明显改善大鼠肝纤维化程度，且呈现良好的量效关系。

5 结语

近年来广大药学工作者进行了大量的有关中草药抗ALD作用的筛选研究，从中挖掘出了许多作用于ALD不同病程阶段(如急性或慢性)的单味中药或复方制剂，并经研究证实其对实验性ALD有明显的干预和治疗效果，并同时从药物作用于ALD的理论机制上进行了积极的探索，不断有新的研究成果出现，但仍有一些新的问题需要进一步深入探索和研究。如，通过实验研究，虽发掘出许多具有抗ALD作用的单味中药或复方制剂，但发挥抗ALD作用的是哪类生理活性物质(或成分)，对其药理药效作用的研究仍显缺乏，有待进一步深入研究。据了解，现经临床实践证明对ALD具有确切疗效的单味中药或复方制剂的品种并不多，这就需要推进对有较好抗ALD作用的一些中药单体或复方制剂的药理药效及其作用机制更深入的研究，以期开发出更多有临床效果的抗ALD制剂或产品。

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(本文编辑：莫琳芳)

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