维生素D水平与2型糖尿病及大血管并发症的研究进展

李艳 王晓蕾

·综述与讲座·

维生素D水平与2型糖尿病及大血管并发症的研究进展

李艳 王晓蕾

糖尿病(DM)的各种并发症尤其是大血管病变(MVC)是导致DM患者残疾、死亡的主要原因之一。VD(又称钙化醇)为一种类固醇激素，也是一种脂溶性维生素，是人体必需的营养物质，不仅调节钙磷代谢，还参与糖尿病、代谢综合征、冠心病、高血压、外周血管病等疾病的发生发展。近年研究表明，2型糖尿病患者普遍存在维生素缺乏，与DM患者MVC的发生关系密切。综合相关文献显示，维生素D对胰岛β细胞具有保护作用，能够调节细胞免疫及体液免疫，是维持正常胰岛素分泌和糖耐量所必需的物质；能抑制各种炎性因子的分泌，缓解炎性反应，减少动脉内皮损伤，降低心血管疾病尤其是大动脉粥样硬化的发生。补充维生素D对2型糖尿病大血管并发症的发生发展有防治作用。

2型糖尿病；并发症；大血管病变；维生素D

糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者合并大血管病变(macro-vascular complications,MVC)已成为DM患者致残、致死的主要原因之一[1]。VD(又称钙化醇)为一种类固醇激素，也是一种脂溶性维生素，是人体必需的营养物质，从食物中摄取，经紫外线照射转化为胆钙化醇、麦角钙化醇[2]。在人皮下脂肪组织含有维生素D3 原(7-脱氧胆固醇)，经阳光紫外线照射后转化为VD2和VD3，VD3再经肝脏转化为25(OH)VD3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)VD3]，之后在肾脏中羟化成为活性维生素D3[3]。活性VD通过干细胞内特异性VD受体(VDR)结合而发挥生物学效应[4]。因在血中25-(OH)VD3半衰期长，含量较高，故临床通过测定血中25-(OH)VD3含量来推测VD的情况，25-(OH)VD3浓度应为70～80 nmol/L[5]。临床和流行病学表明，VD是DM的保护因素，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)易发生VD缺乏[6]。现将从下VD水平与T2DM患者MVC并发症关系研究进展综述如下。

1 VD与T2DM关系

研究表明，VD与T2DM的发生及并发症呈负相关关系，VD在胰岛β细胞、胰岛素敏感度、胰岛素抵抗(IR)及胰岛细胞凋亡等方面均有作用，其对胰岛具有保护作用，且为维持正常糖耐量和胰岛素分泌所需的物质基础[7]。

1.1 VD与胰岛β细胞 因VD葡萄糖受到刺激而引起胰岛素反应，但基础胰岛素不受影响，VD通过活化1，25-(OH)2VD3作用于胰岛β细胞VDR发挥效应[8]。Maestro等[9,10]证明了1，25(OH)2VD3对人胰岛素受体基因有转录激活作用，胰岛素受体基因增强中存在VD反应成分。VDR存在于胰岛β细胞，VD可以通过调节胰腺组织中VD依赖的钙结合蛋白(DBP)及β细胞内的VDR促进分泌胰岛素和β细胞合成[11]。VD激活是通过β细胞内1-α-羟化酶作用实现，其间接效应是通过β细胞调节细胞外钙内流、钙浓度，胰岛素分泌为钙依赖的过程，故β细胞的分泌功能受到钙内流改变的影响[12]。

1.2 VD与胰岛素抵抗(IR) VD缺乏使胰岛素受体表达受到刺激，抑制胰岛素分泌VD，增加胰岛素对葡萄糖转运，在胰岛素敏感的组织中由VDR介导这一过程[13]，钙为胰岛素介导的细胞内反应介质，在主要胰岛素靶组织(脂肪组织、骨骼肌等)中钙浓度减少会使受损胰岛素信号传导降低葡萄糖转运体-4 的作用，导致外周IR[12]。25-(OH)VD3水平与胰岛素敏感性相关，VD缺乏的个体IR和T2DM危险增高，总体脂含量与甲状旁腺激素(PTH)、25-(OH)VD3有极强相关性，且在校正PTH后，仍与25-(OH)VD3相关[14]。骨骼肌有VDR存在，过氧化酶增殖物活化受体(PPAR)- 可调节脂肪酸代谢(主要为脂肪组织、骨骼肌)，VD直接激活PPAR-发挥抗脂肪形成作用，减少外周组织IR而调节IR，从而改善IR[15]。

1.3 VD与胰岛素分泌 Norman等[16]实验研究表明，VD缺乏可以抑制胰岛素分泌。VD为生理条件下葡萄糖刺激胰岛素分泌以及维持正常糖耐量的必需物质，胰岛β细胞存在活化的1，25-(OH)2VD3特异受体，胰岛素分泌为钙依赖的过程，非选择性Ca2+通道由1，25-(OH)2VD3直接激活，使细胞外Ca2+进入细胞内，使细胞内Ca2+浓度上升，影响β细胞分泌功能，而激活胰岛细胞分泌胰岛素[17]。VD影响胰岛β细胞的功能,通过对钙的作用调节胰岛素敏感性[18],作用于葡萄糖刺激胰岛素分泌，也可促进胰岛素受体表达，提高胰岛素对葡萄糖转运能力，调节细胞外Ca2+浓度，Ca2+经细胞膜进入细胞内而维持Ca2+动态平衡[19,20]。

1.4 VD与胰岛素细胞凋亡 胰腺中存在胰岛β细胞上有1，25-(OH)2VD3受体和VD路径效应器部分，VD依赖钙结合蛋白为VD路径效应器部分存在形式，钙结合蛋白可使胰岛β细胞免受细胞因子损伤，避免胰岛细胞凋亡[21]。

1.5 VD与与免疫反应 VD对免疫功能的有益作用，特别是在自身免疫性疾病。T2DM发病率与自身免疫呈负相关，通过控制细胞免疫、Th1/Th2细胞调节体内体液动态平衡，因为Th1细胞促进细胞免疫反应，故使胰岛β细胞自身免疫性受到损伤，因为Th2细胞促进体液免疫，故抑制细胞免疫反应，而1，25-(OH)2VD3可通过调节细胞凋亡及细胞免疫发挥作用[22]。Th1细胞因子胰岛免疫过程或始动炎性反应的级联反应，诱导一氧化氮合酶生成的氧自由基和一氧化氮过量，使胰岛细胞内脱氧核糖核酸功能和结构破坏。VD抑制一氧化氮合酶活性，减少一氧化氮生产，从而保护胰岛细胞[23]。VD可使细胞因子诱导的自身反应性T细胞凋亡及胰岛β细胞凋亡受到抑制[24]。VD是T细胞作用生理调节剂，可使免疫调节性T细胞恢复活性和T细胞介导的免疫反应受到抑制[25]。

2 VD与T2DM患者MVC

活性VD是维持正常胰岛素分泌和糖耐量所必需的物质，对胰岛β细胞具有保护作用，可降低血管疾病发生，减少动脉内皮损伤，缓解炎性反应[26,27]。1，25-(OH)2VD3可下调T2DM患者单核细胞中肿瘤坏死因子、白细胞介素IL-1(IL-1)、IL-8、IL-6表达，动脉壁慢性炎性反应加速，证明了1，25-(OH)2VD3可调节患者单核细胞炎性反应，抑制分泌炎性因子[28]。VDR广泛分布于心肌细胞、内皮及血管平滑肌等多种组织，25(OH)D3缺乏会影响粥样硬化斑块内淋巴细胞、巨噬细胞作用，而加速动脉壁慢性炎性反应[29]。当VD浓度由25 nmol/L增加到75 nmol/L时，可增加胰岛素敏感度50%，空腹血糖受损患者服用钙和VD可预防空腹血糖增多，且3年内减缓IR发展[30]。张耿等[31]将176例T2DM根据有无大血管病变(macro-vascular complications,MVC)分为单纯T2DM组108例，T2DM合并MVC组68例，检测常规生化指标、血清25(OH)D3水平；分析T2DM患者发生MVC的独立危险因素，结果表明T2DM合并MVC组病程、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、年龄、吸烟率及超敏C-反应蛋白(hs-CRP)高于单纯T2DM组(P<0.05)，25(OH)D3水平低于单纯T2DM组(P<0.05)；多因素Logistic分析显示，DM患者25(OH)D3为保护性因素，年龄、LDL-C、病程、吸烟史为MVC的危险因素；T2DM患者血25(OH)D3水平与DM病程、年龄呈负相关。说明MVC发生与血清25(OH)D3水平呈负相关，25(OH)D3水平降低是增加T2DM合并MVC的风险。罗娜等[32]将189例T2DM患者根据有无MVC分为T2DM合并MVC组85例,单纯T2DM组104例，正常对照组100例。3组常规生化指标、血清25(OH)D3水平检测，根据25(OH)D3水平由高到低按三分位法分为25(OH)D3高、中、低3组,比较3组动脉硬化的发生情况。T2DM合并MVC组、单纯T2DM组血清25(OH)D3水平均低于正常对照组(P<0.05)；T2DM合并MVC组血清25(OH)D3水平低于单纯T2DM组 (P<0.05);根据血清25(OH)D3水平由高到低进行分组的3组患者的大动脉粥样硬化的患病率分别为:14.29%、25.40%和48.73%,25(OH)D3中、高水平组患者大动脉粥样硬化患病率低于25(OH)D3低水平组,差异有统计学意义(P均<0.05)。说明MVC发生与血清25(OH)D3水平呈负相关，血清25(OH)D3水平升高可能降低T2DM合并MVC的风险。戴福仁等[33]将400例T2DM患者根据有无MVC分为T2DM合并MVC组184例,单纯T2DM组216例，正常对照组100例(同期来本院体检的100例健康者)。收集3组临床资料,血清25(OH)D3水平、常规生化指标检测;根据25(OH)D3水平,将DM患者分为不伴维生素D缺乏组和伴维生素D缺乏组,对2组MVC发生情况进行对照观察。T2DM合并MVC组、单纯T2DM组DM血清25(OH)D3浓度、病程、年龄组间比较差异均有统计学意义(P<0.05); 单纯T2DM组血清25(OH)D3水平高于T2DM合并MVC组 (P<0.05); 健康对照组血清25(OH)D3水平高于单纯T2DM组,差异有统计学意义(P<0.05); 不伴有维生素D缺乏糖尿病组MVC发生率低于伴维生素D缺乏T2DM组，差异有统计学意义(P<0.05); 年龄、25(OH)D3、DM病程、吸烟史进入回归方程，结果显示年龄、DM病程、吸烟史为T2DM合并MVC的危险因素,血维生素D为保护性因素;T2DM病程、年龄与血25(OH)D3水平呈负相关。说明T2DM合并MVC发生与血清25(OH)D3水平呈明显负相关,血清25(OH)D3水平升高可能降低T2DM合并MVC的风险。陈露文[34]将100例T2DM患者根据有无MVC分为T2DM合并MVC组53例,单纯T2DM组47例，检测2组血清25(OH)D3水平。T2DM组血清25(OH)D3水平高于T2DM合并MVC组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组年龄、吸烟史、T2DM病程比较差异均有统计学意义(P<0.05);将T2DM病程、年龄、吸烟史进行多因素回归分析，结果显示T2DM病程、年龄、吸烟史为MVC的危险因素,25(OH)D3为MVC的保护因素(P<0.05);T2DM患者血清25(OH)D3水平与T2DM病程、年龄呈负相关(P<0.05)。说明血清25(OH)D3水平是T2DM患者MVC的保护性因素。

3 VDR与T2DM患者MVC

Ortlepp等[35]发现VDRB等位基因与T2DM发病有密切相关性，VDR等位基因中BsmI多态性与体外基因转录改变相关，与体内肠道钙吸收减少及降钙素、甲状旁腺激素升高具有相关性，使脂肪细胞内钙浓度升高而脂肪增加，需要分泌胰岛素更多。VDR促进胰岛素分泌，随着胰腺细胞内VDR改变而胰岛素分泌改变，故胰岛细胞、脂肪细胞叠加效应致T2DMIR更高[36]。

VD是维持正常胰岛素分泌和糖耐量所必需的物质，对胰岛β细胞具有保护作用，具有调节钙磷代谢、降低心血管疾病发生、促进钙磷吸收、减少动脉内皮损伤、缓解炎性反应的作用，还具有内分泌、免疫调节、生殖、神经、外胚层组织生产等功能[37]。VD缺乏与T2DM发病机制有关。1，25(OH)2VD3在T2DM发病过程中起着重要作用，因此T2DM及其并发症的预防及治疗研究VD对糖代谢的影响及胰岛素敏感性具有重要临床意义。补充VD可预防T2DM发生，T2DM进程延缓，减少心血管疾病发生危险系数，尤其对T2DM高危人群作用明显。VD作用机制主要与改善周围组织胰岛β细胞功能、胰岛素敏感性，减轻全身性炎性反应有关，其具体作用机制仍需进一步深入研究。

1RamachandranS,VinithaA,KarthaCC.CyclophilinAenhancesmacrophagedifferentiationandlipiduptakeinhighglucoseconditions:acellularmechanismforacceleratedmacrovasculardiseaseindiabetesmellitus.CardiovascDiabetol,2016,15:152.

2Pérez-HernándezN,Aptilon-DuqueG,Nostroza-HernándezMC,etal.VitaminDanditseffectsoncardiovasculardiseases:acomprehensivereview.KoreanJInternMed,2016,31:1018-1029.

3TsugawaN.ClinicalPharmacokineticsofActiveVitaminD3anditsderivatives,andVitaminK2(Menatetrenone).ClinCalcium,2016,26:1547-1558.

4GoldsmithDJ.Pro:ShouldwecorrectvitaminDdeficiency/insufficiencyinchronickidneydiseasepatientswithinactiveformsofvitaminDorjusttreatthemwithactivevitaminDforms.NephrolDialTransplant,2016,31:698-705.

5Dawson-HughesB,HeaneyRP,HolickMF,etal.EstimatesofoptimalvitaminDstatus.OsteoporosInt,2005,16:713-716.

6BenerA,Al-HamaqAO,KurtulusEM,etal.TheroleofvitaminD,obesityandphysicalexerciseinregulationofglycemiainType2DiabetesMellituspatients.DiabetesMetabSyndr,2016,10:198-204.

7SharmaAK,AgrawalRP,SharmaJK,etal.VitaminD:ACriticalMicronutrientforVascularHealthinType2DiabetesMellitus.JAssocPhysiciansIndia,2016,64:28-33.

8 毛绚霞.维生素D和钙对2型糖尿病的预防作用.中国临床营养杂志,2007,15:264-268.

9MaestroB1,MoleroS,BajoS,etal.Transcriptionalactivationofthehumaninsulinreceptorgeneby1,25-dihydroxyvitaminD(3).CellBiochemFunct,2002,20:227-232.

10MaestroB,DávilaN,CarranzaMC,etal.IdentificationofaVitaminDresponseelementinthehumaninsulinreceptorgenepromoter.JSteroidBiochemMolBiol,2003,84:223-230.

11 章晓燕，钟远，黄高忠，等.老年2型糖尿病患者维生素D水平的变化及意义.实用医学杂志,2010,26:234-236.

12PittasAG,LauJ,HuFB,etal.TheroleofvitaminDandcalciumintype2diabetes.Asystematicreviewandmeta-analysis.JClinEndocrinolMetab,2007,92:2017-2029.

13 彭雯.维生素D对胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性的影响.国际内科学杂志,2008,35:333-336.

14FordES,AjaniUA,McGuireLC,etal.ConcentrationsofserumvitaminDandthemetabolicsyndromeamongU.S.adults.DiabetesCare,2005,28:1228-1230.

15LuquetS,GaudelC,HolstD,etal.RolesofPPARdeltainlipidabsorptionandmetabolism:anewtargetforthetreatmentoftype2diabetes.BiochimBiophysActa,2005,1740:313-317.

16NormanAW,FrankelJB,HeldtAM,etal.VitaminDdeficiencyinhibitspancreaticsecretionofinsulin.Science,1980,209:823-825.

17PalomerX,González-ClementeJM,Blanco-VacaF,etal.RoleofvitaminDinthepathogenesisoftype2diabetesmellitus.DiabetesObesMetab,2008,10:185-197.

18MohammadiSM,EghbaliSA,SoheilikhahS,etal.TheeffectsofvitaminDsupplementationonadiponectinlevelandinsulinresistanceinfirst-degreerelativesofsubjectswithtype2diabetes:arandomizeddouble-blindedcontrolledtrial.ElectronPhysician,2016,8:2849-2854.

19AlyYE,AbdouAS,RashadMM,etal.EffectofexerciseonserumvitaminDandtissuevitaminDreceptorsinexperimentallyinducedtype2DiabetesMellitus.JAdvRes,2016,7:671-679.

20WangY,HeD,NiC,etal.VitaminDinducesautophagyofpancreaticβ-cellsandenhancesinsulinsecretion.MolMedRep,2016,14:2644-2650.

21WangAP,LiX,ChaoC,etal.1α,25(OH)(2)D(3)protectspancreaticβ-celllinefromcytokine-inducedapoptosisandimpairedinsulinsecretion.ZhonghuaYiXueZaZhi， 2012，92:695-699.

22HarinarayanCV.VitaminDanddiabetesmellitus.Hormones(Athens),2014,13:163-181.

23El-FakhriN,McDevittH,ShaikhMG,etal.VitaminDanditseffectsonglucosehomeostasis,cardiovascularfunctionandimmunefunction.HormResPaediatr,2014,81:363-378.

24GrizLH,BandeiraF,GabbayMA,etal.VitaminDanddiabetesmellitus:anupdate2013.ArqBrasEndocrinolMetabol,2014,58:1-8.

25PrietlB,TreiberG,PieberTR,etal.VitaminDandimmunefunction.Nutrients,2013,5:2502-2521.

26MagerU,LindiV,LindstrmJ,etal.AssociationoftheLeu72Met

polymorphism of the ghrelin gene with the risk of Type 2 diabetes in subjects with impaired glucose tolerance in the Finnish Diabetes Prevention Study.Diabet Med,2006,23:685-689.

27 Poykk SM,Kellokoski E,Hrkk S,et al.Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance,hypertension,and the prevalence of type 2 diabetes.Diabetes,2003,52:2546-2553.

28 Giulietti A,van Etten E,Overbergh L,et al.Monocytes from type 2 diabetic patients have a pro-inflammatory profile.1,25-Dihydroxyvitamin D(3) works as anti-inflammatory.Diabetes Res Clin Pract,2007,77:47-57.

29 段景琪,吕肖锋.维生素D缺乏与2型糖尿病及其大血管病变的关系.华北国防医药,2009,21:77-79.

30 Alvarez JA,Ashraf A.Role of vitamin d in insulin secretion and insulin sensitivity for glucose homeostasis.Int J Endocrinol,2010:351-385.

31 张耿，邓炳取，占达良，等.血清25-羟维生素D3水平与2型糖尿病患者大血管病变的相关性研究.川北医学院学报，2015，30：831-833.

32 罗娜，张真稳，朱妍，等.血清25羟维生素D3水平与2型糖尿病大血管病变的关系研究.南京医科大学学报:自然科学版，2012，32：952-956.

33 戴福仁，陈良苗，杨虹，等.血清25羟维生素D3水平与2型糖尿病大血管病变的相关性研究.现代实用医学,2015,27:58-60.

34 陈露文.血清25羟维生素D3水平与2型糖尿病患者大血管病变的相关性.中国老年学杂志，2016，36：3419-3420.

35 Ortlepp JR,Lauscher J,Hoffmann R,et al.The vitamin D receptor gene variant is associated with the prevalence of type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease.Diabet Med,2001,18:842-845.

36 Mackawy AM,Badawi ME.Association of vitamin D and vitamin D receptor gene polymorphisms with chronic inflammation,insulin resistance and metabolic syndrome components in type 2 diabetic Egyptian patients.Meta Gene,2014,2:540-556.

37 Ferrarezi DA,Bellili-Muoz N,Nicolau C,et al.Allelic variations in the vitamin D receptor gene,insulin secretion and parents' heights are independently associated with height in obese children and adolescents.Metabolism,2012,61:1413-1421.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.07.034

066400 河北省卢龙县医院内三科(李艳);秦皇岛军工医院重症医学科(王晓蕾)

R 587.1

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1002-7386(2017)07-1072-04

2016-10-20)